Ruolo funzionale dell’interazione tra HIPK2 e p53 nel differenziamento e nello sviluppo

I nostri studi mirano alla comprensione dei meccanismi molecolari attraverso i quali le cellule somatiche raggiungono il loro stato fisiologico di completo differenziamento. La comprensione di questi meccanismi è la base per capire la patogenesi di malattie congenite ed acquisite. Negli anni passati, con il supporto di Telethon, abbiamo scoperto che il gene p53, considerato rilevante solo nella patogenesi dei tumori, è invece un importante regolatore del differenziamento dei muscoli scheletrici. Partendo da questa scoperta, abbiamo cercato i partners molecolari di p53 nello sviluppo. Abbiamo trovato che p53 interagisce fisicamente e funzionalmente con una proteina chiamata HIPK2, che lega le proteine homeobox. La rilevanza di questa scoperta risiede nel fatto che è la prima volta in cui una proteina soppressore dei tumori è capace di interagire, almeno indirettamente, con una classe di proteine, le homeobox, il cui ruolo è specifico per lo sviluppo di molti organismi multicellulari, dalle mosche agli esseri umani. Le mutazioni di proteine homeobox possono causare diverse malattie congenite (p.e., mutazioni della proteina homeobox NKX2-5 può causare una malattia cardiaca congenita con difetto del setto interatriale e un severo blocco della conduzione atrioventricolare, o la tetralogia di Fallot). La nostra scoperta suggerisce che alcune proteine homeobox possano essere regolate da p53 nella loro espressione o funzione. Nel progetto presentato proponiamo di studiare sia il tipo che la funzione biologica di queste interazioni creando un modello murino che manchi della sola proteina HIPK2 o di HIPK2 e p53. Inoltre, studieremo il ruolo di queste proteine nel differenziamento delle cellule del muscolo scheletrico, del cuore e dei neuroni. Questi studi dovrebbero consentirci di capire la relazione, precedentemente sconosciuta, esistente tra proteine strettamente legate al differenziamento e allo sviluppo (homeobox) e proteine che controllano la stabilità del genoma (p53).