SAP regola la diacilglicerolo cinasi alfa: implicazioni per la risposta immunitaria in pazienti XLP (malattia linfoproliferativa legata al cromosoma X) e possibili approcci farmacologici per la terapia dell’XLP

Introduzione - La malattia linfoproliferativa associata al cromosoma X (XLP) è una malattia ereditaria rara (incidenza: 1/1.000.000) causata da mutazioni del gene SH2D1A sul cromosoma X che impediscono la produzione di una proteina SAP funzionale. SAP è essenziale per la funzionalità immunologica ed in particolare per la corretta attivazione dei linfociti. La malattia è in genere asintomatica fino a quando il paziente, in genere in età pediatrica, viene infettato dal comune virus EBV. Normalmente questo virus causa sintomi da lievi a moderati (mononucleosi). Tuttavia, nei pazienti XLP, EBV causa linfoistiocitosi acuta estesa a vari organi, con esiti anche mortali. Anche in assenza di EBV, i portatori della mutazione sviluppano frequentemente malattie linfoproliferative, come i linfomi, ed hanno ridotti livelli di immunoglobuline. La linfoistiocitosi è dovuta ad un aumento incontrollato del numero di linfociti T attivati che non sono in grado di eliminare le cellule B infettate dal virus EBV. Risultati - In questo progetto abbiamo dimostrato che l’assenza di SAP nei pazienti XLP causa l’iperattivazione dell’enzima diacilglicerolo cinasi alfa. Questo difetto molecolare rende i linfociti T dei pazienti difettivi nella risposta alla stimolazione e molto resistenti alla morte cellulare. Almeno in vitro è possibile ripristinare corretti livelli di attivazione dei linfociti inibendo la diacilglicerolo cinasi alfa. Inibitori di questo enzima potrebbero quindi essere efficaci nella cura di questa patologia. Prospettive future - In un nuovo studio finanziato da Telethon ci proponiamo di verificare se inibire, farmacologicamente, tale enzima possa ristabilire i meccanismi di morte cellulare che vengono meno nei pazienti XLP. I primi dati raccolti indicano che l’inibizione della diacilglicerolo cinasi alfa è effettivamente in grado di correggere i difetti di attivazione dei linfociti T e promuovere in vitro la morte delle cellule impropriamente attivate. Ci proponiamo anche lo sviluppo di un nuovo inibitore capace di ripristinare la corretta funzione dei linfociti in vivo.