Signalling del calcio lisosomiale e autofagia

Signalling del calcio lisosomiale e autofagia
Abbiamo contribuito alla scoperta che la biogenesi lisosomiale e l'autofagia sono regolate trascrizionalmente dal fattore di trascrizione EB (TFEB). Durante la starvation di nutrienti la trasduzione del segnale mTOR è inibita mentre TFEB e la sua rete di geni bersaglio sono attivati. Abbiamo scoperto che il rilascio di Ca2+ lisosomiale attraverso il canale cationico non selettivo TRPML1 gioca un ruolo importante nell'adattamento lisosomiale alla starvation, attivando la calcineurina fosfatasi Ca2+-dipendente, che de-fosforila e attiva TFEB (Medina DL, et al, 2015). Concentrandosi su TRPML1, abbiamo anche scoperto che la sua attivazione gioca un ruolo importante nell'avvio dell'autofagia promuovendo la biogenesi dell'autofagosoma attraverso la via AMPK/VPS34. Il nostro laboratorio si concentra ora su: 1) lo studio dell'attivazione di TRPML1 in caso di privazione di nutrienti; 2) il ruolo di TRPML1 e della segnalazione del calcio lisosomiale nell'autofagia, e 3) l'identificazione degli interagenti di TRPML1 coinvolti nella funzione e nella segnalazione lisosomiale. Per studiare questi importanti aspetti della biologia lisosomiale stiamo utilizzando approcci di biologia molecolare e cellulare, High Content Imaging e OMIC.
Approccio di repurposing per curare i disturbi di stoccaggio lisosomiale
Abbiamo contribuito alla scoperta che la sovraespressione di TFEB può promuovere la clearance cellulare in diversi disordini da accumulo lisosomiale (LSD) inducendo l'esocitosi lisosomiale, un processo che richiede il rilascio di Ca2+ dipendente da TRPML1 (Medina DL, et al, 2011). Questa scoperta seminale è stata successivamente confermata in modo indipendente da molti altri laboratori, suggerendo che TRPML1 o TFEB possono rappresentare nuovi bersagli terapeutici per l'identificazione di composti che modulano la sua attività di clearance. Nel corso degli ultimi anni, abbiamo sviluppato approcci di screening ad alto contenuto di imaging basati sulle cellule per identificare i composti in grado di indurre il percorso TFEB in modelli cellulari di LSD. In particolare, ci siamo concentrati sul repurposing di farmaci approvati dalla FDA per affrontare le malattie di Batten, la Mucopolisaccaridosi e la Mucolipidosi di tipo IV. L'identificazione di farmaci FDA che correggono le LSD può ridurre significativamente i costi e i tempi associati alla traduzione clinica.

L’importo “Totale Fondi” indicato per questo progetto rappresenta la quota del finanziamento di Fondazione Telethon alla ricerca dell’istituto Tigem da gennaio 2022 fino all’ultimo anno di bilancio, calcolata in base alle dimensioni del gruppo di ricerca.