Sindrome da deficienza di creatina: studio della funzione cerebrale e di strategie terapeutiche

La carenza del trasportatore di creatina (CTD) e` una malattia metabolica ereditaria legata al cromosoma X, che si presenta con carenza di creatina (Cr) cerebrale, disabilita` intellettiva precoce, comportamento di tipo autistico ed epilessia. Sebbene rara, la CTD rappresenta un grave problema per l'assistenza sanitaria, poiché´ è una condizione patologica cronica con un forte impatto sulla qualità` di vita dei pazienti. Non esiste cura per questa patologia. Nonostante vi sia una buona conoscenza della storia naturale della CTD e del ruolo della Cr nel metabolismo energetico, poco si sa sulle alterazioni cerebrali alla base della compromissione dei molteplici domini comportamentali e cognitivi nella CTD. Questo progetto si prefigge di esplorare come i circuiti cerebrali siano influenzati dalla deplezione di Cr e di elaborare strategie di terapia genica per curare i sintomi associati alla CTD. Integrando tecniche di imaging ed elettrofisiologia sia nel modello murino della malattia che nei pazienti, forniremo una caratterizzazione delle alterazioni morfologiche e neurofunzionali. Gran parte dei nostri sforzi saranno dedicati a testare una possibile strategia terapeutica per la CTD. In particolare, valuteremo un approccio di terapia genica volto a modificare la disfunzione cellulare mediante la somministrazione di una copia funzionale del gene del trasportatore della Cr (CrT) in un modello murino di CTD. Sfrutteremo le conoscenze acquisite finora sul modello di topo per testare questo prodotto sperimentale per il ripristino dei livelli fisiologici di Cr e ATP, il miglioramento della funzione cerebrale, la soppressione del fenotipo epilettico e il recupero di un corretto equilibrio all'interno dei circuiti neuronali. Miriamo a dimostrare la fattibilità` della sostituzione della proteina CrT e la reversibilità` del fenotipo CTD, gettando le basi per lo sviluppo futuro degli approcci di terapia genica CTD.