Sindrome di Rett congenita: modelli cellulari e murini per lo studio del ruolo di FOXG1 nella neurogenesi

La sindrome di Rett è un patologia dello sviluppo neurologico e rappresenta una delle cause più comuni di ritardo mentale nelle bambine. Per molto tempo MECP2 è stato considerato l’unico gene responsabile della malattia. Tuttavia recentemente abbiamo identificato un altro gene coinvolto, FOXG1, responsabile della forma più severa della sindrome: la variante congenita. In questa variante le bambine hanno le stesse caratteristiche cliniche della Rett classica ma mostrano i sintomi fin dai primi mesi di vita. FOXG1 codifica per un fattore che regola l’espressione di altri geni nel cervello. Per comprendere i meccanismi molecolari responsabili della Rett congenita valuteremo prima di tutto se FoxG1 e MeCP2 interagiscano o partecipino a processi comuni, come suggerito dal fatto che mutazioni nei due geni causano patologie simili. Successivamente identificheremo i geni la cui espressione nel cervello di topo è alterata in conseguenza della riduzione o dell’assenza di FoxG1. Durante lo sviluppo embrionale Foxg1 è coinvolto nella regolazione della proliferazione delle cellule progenitrici. Tuttavia, il persistere della sua espressione nel cervello post-natale suggerisce che FoxG1 possa essere importante anche durante il differenziamento dei neuroni e nelle cellule mature. Per verificare tale ipotesi, ridurremo l’espressione di FoxG1 in neuroni di topo isolati e li analizzeremo per valutare le conseguenze della sua assenza sul differenziamento e lo stabilirsi di connessioni. Realizzeremo inoltre un modello neuronale umano grazie alla nuova metodica della “riprogrammazione genetica” che permette di ottenere neuroni umani “malati” da fibroblasti dei pazienti. Sopravvivenza, morfologia e attività di tali neuroni verranno valutate al fine di stabilire le conseguenze dell’assenza di FoxG1. Questo modello potrebbe rappresentare una piattaforma ottimale per lo studio dei difetti cellulari responsabili della malattia e per screening su larga scala tesi a valutare nuovi farmaci.