Sindromi genetiche di estrema insulino-resistenza e diabete mellito causate da difetti della trascrizione del gene del recettore insulinico

La resistenza insulinica e' un'anomalia metabolica caratterizzata dalla ridotta risposta, da parte dei tessuti, all'azione biologica dell'insulina. Essa rappresenta una caratteristica preminente del diabete mellito (DM) di tipo 2 (non insulino-dipendente) e svolge un ruolo importante pure nel DM di tipo 1 (insulino-dipendente). Numerose evidenze cliniche ed epidemiologiche indicano che la resistenza insulinica e' geneticamente determinata e la sua natura genetica e' confermata dagli studi su culture cellulari ricavate da pazienti con sindromi genetiche di insulino-resistenza (S. di insulino resistenza e acanthosis nigricans Tipo A, Lepreconismo, S. di Rabson-Mendenhall). Anche se rare, tali sindromi manifestano gradi molto elevati di resistenza all'insulina e una modalita' di trasmissione ereditaria di tipo mendeliano, costituendo un ottimo modello sperimentale per lo studio dei meccanismi molecolari che causano il DM. L'interazione dell'insulina con il proprio recettore (RI) rappresenta una tappa cruciale nell'azione biologica dell'ormone e numerose mutazioni a carico del gene del RI sono state identificate in questi ed altri soggetti, con grave compromissione degli effetti biologici dell'insulina. La proteina HMGA1 e' un fattore nucleare architetturale, capace di legarsi a sequenze nucleotidiche specifiche del gene del RI, inducendone l'attivazione funzionale attraverso il reclutamento e l'assemblaggio, in un unico complesso multiproteico, di noti fattori di trascrizione (Sp1, C/EBPbeta, ecc.) a livello del DNA. Recentemente, in studi preliminari, abbiamo visto che l'integrita' funzionale di tale complesso risultava compromessa nelle cellule di alcuni pazienti con forme genetiche di insulino-resistenza e DM. In queste cellule, il contenuto di HMGA1 era molto basso, assieme ad una riduzione significativa del contenuto di RI. La nostra ipotesi e' che anomalie dell'HMGA1 e/o degli altri partner molecolari possano causare insulino-resistenza e DM, negli individui affetti.