Specifici meccanismi di tossicità cellulare e molecolare delle Atrofine con poliglutammine

Numerose malattie neurodegenerative dominanti fanno parte delle cosiddette sindromi da poliglutammine (polyQ) che condividono la stessa origine molecolare ed alcune caratteristiche cliniche e cellulari anche se i geni che le causano sono indipendenti. Per studiare i meccanismi molecolari di queste sindromi è utile generare i modelli animali in cui testare ipotesi specifiche. Abbiamo modellato una delle malattie polyQ, l' atrofia dentatorubropallidoluisiana (DRPLA), nella drosofila che è un buon modello per altre malattie polyQ. Abbiamo analizzato la degenerazione nei neuroni fotoricettori ed abbiamo scoperto che accade tramite il processo cellulare di autofagia, in cui le cellule degradano gli organelli difettosi per riciclare i componenti semplici. Tramite analisi dei geni la cui trascrizione è alterata abbiamo concluso che i neuroni abbandonano la loro condizione differenziata e stimolano i processi trovati normalmente nelle cellule cancerose in proliferazione. Il risultato è tuttavia non cancro ma la degenerazione dei cellula e di cui vogliamo studiare ulteriormente il meccanismo. Inoltre abbiamo osservato un accorciamento della vita dele drosofile quando il gene resposible per la DRPLA è espresso in cellule gliall. Le cellule della glia intrattengono un complesso rapporto di supporto con i neuroni e la loro importanza è stata dimostrata in altre malattie neurodegenerative. Inoltre abbiamo stabilito che l'effetto nella glia non e' limitato a DRPLA ma possiamo rappresentare una caratteristica che è comune a parecchie malattie polyQ. Proponiamo di utilizzare i nostri modelli per studiare fuori il ruolo della glia nella DRPLA testando ipotesi specifiche e conducendo uno screen genetico per identificare che geni in mosche sono coinvolti nella regolamazione della tossicità gliale delle polyQ. Questi studi potrebbero identificare una nuova importante componente patologica delle malattie polyQ.