Studi molecolari e funzionali sulle proteine p63 mutanti, isolate da pazienti affetti da EEC , AEC, e altre sindromi ectodermiche ereditarie

Lesioni del gene p63 sono la causa principale di sindromi umane ereditarie caratterizzate da displasia ectodermica, fessure facciali e difetti degli arti (EEC, AEC, SHFM ed altre). La distinzione clinica fra queste sindromi dipende dal differente grado di espressività e dall’esistenza di caratteristiche peculiari di ciascuna sindrome. Nei pazienti affetti da EEC infatti, la displasia ectodermica è associata ad ectrodattilia mentre i pazienti affetti da AEC non presentano difetti negli arti ma hanno palpebre fuse, labbro fessurato e gravi dermatiti del cuoio capelluto. Il gene p63 codifica per un fattore di trascrizione. Attraverso un complesso “pattern” di espressione, da esso si originano ben sei differenti proteine con proprietà funzionali diverse. Tutte le sei proteine condividono un dominio funzionale di legame al DNA ma solo due possiedono un motivo alfa sterile (SAM), che caratterizza proteine coinvolte in processi di sviluppo. L’analisi mutazionale condotta sul gene p63 di pazienti affetti dalle sindromi EEC e AEC ha rivelato che, mentre le mutazioni EEC alterano residui aminoacidici coinvolti nel legame al DNA, le mutazioni AEC sono localizzate nel dominio SAM. Al momento, la conoscenza dei meccanismi, attraverso cui ciascuna delle proteine p63 contribuisce a regolare il differenziamento epiteliale, è rudimentale. Durante lo svolgimento del nostro progetto useremo approcci molecolari, cellulari e bioinformatici per far luce sui meccanismi attraverso cui alterazioni del gene p63 causano diverse patologie ereditarie dell’epitelio e dei suoi derivati. Intendiamo, inoltre, concentrare i nostri sforzi nell’identificazione di proteine che interagiscono fisicamente con il dominio SAM di p63. I nostri studi dovrebbero fornire un importante contributo alla conoscenza dei meccanismi molecolari in cui le proteine p63 sono coinvolte e alla messa a punto di terapie in grado di alleviare la sintomatologia associata alle patologie umane ereditarie a carico della pelle.