Studi struttura-funzione sulla 24-deidrocolesterolo riduttasi, l’enzima difettoso nella desmosterolosi, una grave malattia ereditaria a carico del metabolismo degli steroli

Le malattie ereditarie sono spesso causate da mutazioni in un unico gene che portano alla produzione di una specifica proteina con una funzione alterata rispetto alla proteina "sana". Esiste però la possibilità di correggere il malfunzionamento della proteina difettosa somministrando farmaci specifici e, quindi, alleviare la malattia. Ciò è possibile a patto di avere sufficienti informazioni sulle proprietà della proteina nativa (ruolo fisiologico, struttura, reazione chimica catalizzata se si tratta di un enzima, ecc.) e conoscere con precisione gli effetti delle mutazioni sulle sue proprietà. Allo scopo di rendere possibili la ricerca e lo sviluppo di farmaci o altri approcci terapeutici, proponiamo di compiere, per la prima volta, una caratterizzazione dettagliata della 24-deidrocolesterolo riduttasi (DHCR24). Difetti del gene DHCR24 sono la causa della desmosterolosi, una rara malattia ereditaria che comporta gravi difetti dello sviluppo fisico e mentale. Si ritiene che le gravi malformazioni osservate nella desmosterolosi siano dovute alla diminuzione o scomparsa dell'attività enzimatica, essenziale per il completamento della biosintesi del colesterolo e composti della stessa classe. Per contribuire a comprendere le reali cause molecolari della desmosterolosi e gettare solide basi per la ricerca di composti o terapie capaci di correggere il difetto, intendiamo: a) determinare il collegamento (se esiste) tra l'attività catalitica della DHCR24 e la funzione della proteina nella cellula; b) caratterizzare biochimicamente e in modo approfondito le attività enzimatiche associate alla DHCR24; c) determinare come, nella cellula, la funzione della DHCR24 è modulata da modifiche pre e post-trascrizionali, dalle interazioni con strutture cellulari e altre proteine, e (d) come le mutazioni riscontrate nella desmosterolosi influenzano le proprietà cellulari.