Studi sulla relazione tra struttura e attività di Zn(II)-BnPyP per lo sviluppo di farmaci antiprionici con doppio meccanismo d’azione

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Le malattie genetiche da prioni sono rare, letali e progrediscono rapidamente. Si verificano perché la normale proteina prionica (PrPC) si trasforma in una forma dannosa (PrPSc). Attualmente, non esistono trattamenti approvati per queste malattie. Abbiamo scoperto che una molecola chiamata Zn(II)-BnPyP può combattere efficacemente le malattie da prioni attraverso un duplice meccanismo: interagendo con PrPC, blocca infatti la formazione di PrPSc e riduce i livelli di PrPC. Anche se Zn(II)-BnPyP non può entrare facilmente nel cervello, limitando così la sua efficacia come trattamento, risulta essere un'opportunità preziosa per capire quali caratteristiche deve avere una molecola per ottenere un doppio effetto anti-prione. Utilizzando tecniche avanzate come spettroscopia NMR e calcoli computazionali, vogliamo creare modelli strutturali che mostrino come Zn(II)-BnPyP interagisce con PrPC. Poiché il metallo e i gruppi chimici di Zn(II)- BnPyP influenzano la sua attività anti-prione, studieremo diverse versioni di questa molecola. Realizzeremo derivati di Zn(II)-BnPyP con metalli e gruppi chimici differenti ed esamineremo come si legano a PrPC influenzandone la struttura. Valuteremo questi derivati per la loro capacità di ridurre i livelli di PrPC nelle cellule e bloccare la replicazione di PrPSc, e per la loro 'efficacia complessiva in modelli cellulari di malattia prionica. Grazie a questo progetto intendiamo identificare i migliori metalli e gruppi chimici per ottenere un'interazione ottimale con PrPC e una forte duplice attività anti-prione. Potremmo così sviluppare nuove molecole con proprietà simili a farmaci e un meccanismo d'azione più potente rispetto alle molecole anti-prione studiate finora.