Studio dei meccanismi molecolari alla base delle disfunzioni cognitive nella sindrome di Noonan: focus sul complesso recettoriale NMDA-D1 come nuovo bersaglio farmacologico per la gestione di queste disabilità.

  • 2 Anni 2024/2026
  • 118.800€ Totale Fondi

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La sindrome di Noonan è una malattia genetica rara, legata a mutazioni nei geni che codificano per le proteine che controllano la cascata Ras/MAPK/Erk, compresa la proteina Shp-2. Questa sindrome è clinicamente caratterizzata da una serie di diverse manifestazioni che includono anomalie della crescita, malattie cardiovascolari e una elevata suscettibilità ai tumori. Inoltre, il 30-50% dei pazienti con sindrome di Noonan soffre di disabilità cognitive per le quali non esistono cure.  È ormai chiaro che alla base della patogenesi di numerosi difetti correlati alla sindrome di Noonan, comprese le disabilità cognitive, vi è un'aumentata attivazione della via di segnalazione intracellulare delle Erk1/2. In questo studio ipotizziamo che l'attivazione neuronale delle Erk1/2 sia mediata da un nuovo complesso recettoriale, composto dai recettori NMDA e dai recettori per la dopamina D1 (complesso NMDA-D1R), che richiede per il suo funzionamento la proteina Shp-2. Ipotizziamo quindi che il complesso NMDA-D1R possa rappresentare un nuovo bersaglio farmacologico per composti che agiscono attraverso questa unità molecolare e che, normalizzando i livelli di Erk1/2, le disabilità cognitive possano migliorare. Questo studio sarà condotto su neuroni murini derivati da un modello animale di sindrome di Noonan con deficit cognitivi e su neuroni glutammatergici umani derivati da linee di cellule staminali pluripotenti indotte ottenute da pazienti con sindrome di Noonan con disabilità cognitive. Inoltre, la possibilità di migliorare i deficit cognitivi attraverso la modulazione farmacologica del complesso NMDA-D1R sarà validata ritornando al modello murino con studi molecolari e comportamentali.

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