Studio dei meccanismi patogenetici implicati nell’insorgenza di due disordini ereditari dello sviluppo delle creste neurali: la Malattia di Hirschsprung e la Sindrome da Ipoventilazione Centrale Congenita

La malattia di Hirshsprung (HSCR) e' considerata una fra le piu' “semplici” malattie ad eredita' complessa multigenica, poiche' si e' stimato che siano solo tre i geni i cui cambiamenti possono contribuire allo sviluppo della malattia. Uno di questi tre geni, il proto-oncogene RET, e' gia' stato dimostrato avere un ruolo fondamentale nella determinazione di vari gradi di suscettibilita' allinsorgenza della malattia. Infatti, nella popolazione umana ricorrono sue varianti aventi un effetto lieve sulla funzionalita' della corrispondente proteina ma che, in particolari condizioni, possono influenzare la probabilita' individuale di sviluppo della malattia. Il fenotipo HSCR si associa al 15-20% dei pazienti affetti da Sindrome da Ipoventilazione Centrale Congenita (CCHS), unaltra neurocristopatia che intendiamo studiare. CCHS e' caratterizzata da mancata funzionalita' del controllo autonomo della respirazione tale per cui i bambini affetti necessitano di supporto ventilatorio durante il sonno. Difetti del gene PHOX2B sono risultati responsabili di tale malattia che sarebbe ereditata con modalita' mendeliana semplice. Nel progetto che proponiamo, a partire da quanto gia' noto riguardo alla genetica che sta alla base dello sviluppo di HSCR e CCHS, intendiamo indagare i meccanismi patogenetici, ed i loro dettagli molecolari, che associano 1) varianti comuni di RET (ossia versioni modificate del gene presenti, seppure con frequenze differenti, sia nei pazienti sia negli individui sani) alla predisposizione (o alla protezione) allo sviluppo della malattia di Hirschsprung e 2) diversi tipi di mutazioni di PHOX2B allinsorgenza di diversi gradi di severita' di CCHS (correlazione genotipo-fenotipo).