Studio del metabolismo, del processo di folding e fibrillogenesi di varianti amiloidogeniche di apolipoproteina A1

  • 2 Anni 2002/2004
  • 67.139€ Totale Fondi
Le amiloidosi sono malattie causate da proteine che in particolari circostanze subiscono delle modificazione e costituiscono delle fibre proteiche tossiche per le cellule. A seconda della proteina, del tessuto interessato e della modalità con cui le cellule manifestano i loro danni, le amiloidosi causano varie patologie: la malattia di Alzheimer, la Encefalopatia Spongiforme, forme di amiloidosi sistemiche ereditarie etc. Il nostro progetto vuole chiarire il meccanismo di formazione di fibrille amiloidi ad opera di forme mutate di apolipoproteinaA1(apoA1); la lipoproteina che rimuove il colesterolo in eccesso. Il nostro gruppo (http://www.amiloidosi.it/) ha dimostrato che varianti di ApoA1 causano forme di amiloidosi in alcune famiglie italiane (Obici et al 1999,Mangione et al 2001). Abbiamo messo in evidenza due fatti originali: 1) la porzione patogena della proteina è quella costituita dai primi 93 aminoacidi. 2) Nei nostri pazienti eterozigoti (il 50% del loro DNA è normale e il 50% presenta la mutazione) la proteina circola in gran parte (75%) come proteina normale e il 25 % è patologica. Il nostro progetto ha 2 obiettivi conseguenti: 1) Capire le condizioni che causano il rilascio della porzione tossica della proteina (i primi 93 aminoacidi) e capire come forma le fibrille. 2) Capire il motivo per cui nelle lipoproteine ad alta densità (HDL) dei pazienti vi sia un eccesso di proteina normale. Questi obiettivi hanno delle implicazioni su nuovi approcci terapeutici: 1) Le modalità con cui avviene il rilascio della porzione tossica della proteina può costituire un bersaglio terapeutico (es. uso di antiproteasi) La elevata percentuale di proteina normale rispetto alla mutata suggerisce che ci siano dei meccanismi di rimozione della proteina patologica che portino alla formazione di fibrille o alla degradazione La conoscenza di questi meccanismi permetterà di disegnare una strategia terapeutica atta a facilitare la degradazione rispetto alla formazione di fibrille.

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