Studio della risposta cellulare alla presenza di proteina priva di corretta conformazione nello sviluppo delle patologie dovute all’espansione di residui di glutammina

Lespansione di residui di glutammina e' causa di nove malattie neurodegenerative progressive ereditate geneticamente, quali la malattia di Huntington e latrofia muscolare spinale e bulbare. La malattia di Huntington ha unincidenza di 1:10000. Tali patologie si manifestano con la perdita di funzione e la morte di specifiche popolazioni di neuroni nel cervello. Allo stato attuale non esiste terapia per il trattamento dei pazienti. Le regioni del cervello colpite nelle diverse patologie sono distinte. Poiche' non vi e' omologia tra i geni implicati, si ritiene che lespansione di residui di glutammina ne sia la causa comune. Le proteine mutate hanno la tendenza a formare aggregati. Sebbene la presenza degli aggregati sia chiaramente correlabile alla malattia, come le proteine mutate causino la morte dei neuroni non e' noto. Recentemente e' stato dimostrato che frammenti di tali proteine sequestrano importanti componenti cellulari. Risultato di tale processo e' la perdita di funzioni cellulari necessarie per la sopravvivenza dei neuroni. Cio' determina lattivazione di una risposta cellulare che, se non efficace, porta la cellula al suicidio. Lespressione di proteine con espansioni di glutammine causa in cellula lattivazione di tale risposta che culmina con la morte delle cellule stesse. Noi proponiamo di studiare se questa risposta cellulare sia attivata in sistemi murini modelli di malattia e se sia responsabile della morte dei neuroni. Inoltre, vogliamo capire perche' diverse regioni del cervello siano colpite nelle diverse patologie. A tale scopo confronteremo leffetto che diverse proteine mutate hanno sulla sopravvivenza delle cellule nervose. Effettueremo, quindi, unanalisi di composti (disponibili allIstituto Nazionale per la Salute di Bethesda, USA) attivi su tale risposta e volti a migliorare funzionalita' e sopravvivenza delle cellule nervose.