Studio delle funzioni tossiche delle proteine SOD1 mutanti associate alla sclerosi laterale amiotrofica familiare

La sclerosi laterale amiotrofica è una malattia degenerativa fatale associata alla graduale perdita di neuroni motori e alla paralisi progressiva, che colpisce 4-6 persone su 100000. Circa un quinto dei pazienti è affetto da una forma genetica, la sclerosi laterale amiotrofica di tipo familiare (FALS) e, fra questi ultimi, circa il 20% presenta mutazioni nel gene che codifica per la superossido dismutasi a rame e zinco (SOD1), un enzima coinvolto nel metabolismo dei radicali dell’ossigeno. I meccanismi attraverso i quali le mutazioni nel gene sod1 causano l’instaurarsi della malattia sono ancora largamente ignoti. Alcuni autori ritengono che tali mutazioni causino la comparsa di una funzione tossica, pro-ossidante, in un enzima normalmente anti-ossidante, deputato alla rimozione dei radicali liberi dell’ossigeno. Altri studiosi sostengono l’ipotesi che gli enzimi mutanti, avendo una struttura alterata, costituiscano delle formazioni intra-cellulari in cui le proteine sono aggregate in modo anomalo e che causerebbero la morte dei neuroni. Questa discrepanza di opinioni nasce probabilmente dal fatto che non è mai stato condotto uno studio sistematico delle funzioni tossiche che le SOD1 mutate (sono oltre 90 varianti) esercitano all’interno della cellula. Ci proponiamo di intraprendere uno studio metodico, su un notevole numero di varianti SOD1, allo scopo di individuare i meccanismi molecolari della azione tossica delle proteine mutanti, che potrebbero essere critici nel determinare la morte dei neuroni motori: quest’ultima è la causa dell’insorgenza della paralisi progressiva, che porta i pazienti alla morte. Attualmente non esistono terapie efficaci, ma solo un trattamento sintomatico e di supporto per i pazienti FALS: la individuazione di processi cellulari alterati dalla azione tossica della SOD1 potrebbe consentire la progettazione di nuovi approcci terapeutici volti ad intercettare o rimuovere le specie molecolari dannose.