Studio dell’interazione di MeCP2 con il regolatore di splicing PRPF40B e possibile ruolo nella patogenesi della sindrome di Rett

Questo progetto è stato finanziato grazie al Bando Congiunto Fondazione Cariplo e Fondazione Telethon 2022  

La sindrome di Rett (RTT) è una patologia neurologica progressiva che colpisce prevalentemente le bambine, con un’incidenza di 1 su 10.000. Non esiste al momento una terapia specifica. In più del 95% dei pazienti la causa della malattia è la mutazione del gene MeCP2. Il prodotto di questo gene è una proteina coinvolta in diversi processi cellulari, quali la trascrizione genica, l’organizzazione della cromatina e la maturazione dell’RNA (splicing). La conoscenza delle funzioni di MeCP2 e dei meccanismi molecolari alla base della patologia è ancora limitata, e questo rende necessari ulteriori studi, in particolare del suo ruolo nello splicing. Nel sistema nervoso lo splicing è regolato da meccanismi complessi che generano vie alternative di maturazione dell’RNA (splicing alternativo), per cui un singolo prodotto genico può generare molteplici molecole di RNA in grado di portare alla sintesi di proteine con struttura e funzioni diverse. Lo splicing alternativo concorre perciò ad ampliare l’informazione contenuta nei nostri geni. Difetti di splicing sono alla base di alcune patologie neurologiche umane e la nostra ipotesi è che potrebbero contribuire alla fisiopatologia della RTT. PRPF40B è un regolatore dello splicing in grado di legarsi a MeCP2, ma tale legame viene a mancare in seguito a mutazioni di MeCP2 che si riscontrano in pazienti di RTT, che determinano la delezione della regione terminale della proteina. Lo scopo di questo progetto di ricerca è la caratterizzazione del legame di MeCP2 con PRPF40B in cellule neuronali e lo studio del suo significato funzionale nell’ambito della RTT. Attraverso il sequenziamento dell’RNA di neuroni ottenuti per riprogrammazione di biopsie di pazienti RTT ci proponiamo di studiare il profilo di splicing alternativo associato alla delezione in MeCP2 della regione d’interazione con PRPF40B. L’analisi bioinformatica dei nostri dati ci permetterà di identificare varianti geniche e processi biologici alterati, rilevanti per la patologia e potenziali bersagli per lo sviluppo di nuove terapie per la RTT.