Studio di fattibilità per lo sviluppo in vitro di una terapia enzimatica sostitutiva mirata al trattamento dell’aciduria metilmalonica con omocistinuria di tipo CblC

L’aciduria metilmalonica con omocistinuria di tipo CblC rappresenta il più frequente difetto congenito del metabolismo della vitamina B12. Esistono due forme di tale malattia, una più grave che si sviluppa entro il primo anno di vita del bambino e l’altra che insorge durante l’adolescenza. I pazienti affetti dalla forma più grave presentano una patologia multisistemica con gravi manifestazioni neurologiche, oculari, ematologiche, renali, gastrointestinali, cardiache e polmonari. Al momento, le terapie a disposizione non sono efficaci, soprattutto sul lungo periodo, in cui si osserva un’inarrestabile progressione dei sintomi neurologici e oculari. Obiettivo di questo progetto è capire come si possa sostituire la proteina difettosa in questi pazienti, MMACHC, con una versione correttamente funzionante. L’attività di ricerca condotta negli ultimi due anni ci ha portato allo sviluppo di un metodo di produzione di proteina MMACHC attiva in quantità significative. Nell’ambito di questo progetto proseguiremo i nostri studi valutando la potenzialità terapeutica della proteina sviluppata, analizzandone l’attività su colture primarie di fibroblasti ottenute dai pazienti. La proteina sarà veicolata all’interno delle cellule malate attraverso diversi metodi di trasporto. Una volta verificato l’effettivo ingresso nelle cellule, testeremo se la proteina sarà effettivamente funzionante misurando nel tempo le variazioni dei livelli di omocisteina e acido metilmalonico, i due metaboliti regolati dall’attività di MMACHC che tendono ad accumularsi in conseguenza del difetto enzimatico. I risultati ottenuti da questo progetto ci permetteranno di passare, in caso di successo, alle fasi di sviluppo successive di tale terapia.