Studio e terapia dell’osteopetrosi autosomica recessiva con assenza di osteoclasti: l’asse RANKL-RANK

Le osteopetrosi sono malattie genetiche il cui quadro clinico è causato da un difetto nel riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti, le cellule ad esso deputate. In particolare, l’osteopetrosi autosomica recessiva (ARO) infantile maligna si manifesta poco dopo la nascita e, anche se trattata in modo appropriato (cioè con trapianto di midollo, nei casi in cui ci sia un donatore compatibile), spesso porta a morte o causa lesioni ossee e neurologiche irreversibili. Questo progetto si propone tre obiettivi: 1) fornire una diagnosi molecolare precisa dei pazienti ARO indirizzatici, tramite sequenziamento dei geni (TCIRG1, ClCN7, OSTM1, PLEKHM1,RANKL) già coinvolti nella malattia; 2) selezionare pazienti senza mutazioni in questi geni e, tramite tecniche di biologia cellulare, verificare la funzionalità delle vie di segnale tra osteoblasta ed osteoclasta e all’interno dell’osteoclasta stesso, importanti nella fisiopatologia dell’osso. Una volta individuato lo step alterato, si potrà procedere all’analisi di ipotetici geni candidati, per identificare nuovi geni-malattia. 3) Verificare gli effetti della somministrazione di RANKL ricombinante a topi trance-/-, per valutare la possibilità di attuare questo tipo di approccio nell’uomo. Da questo studio ci aspettiamo che derivino nuove conoscenze sulla fisiologia dell’osso. Da un punto di vista applicativo, la nostra ricerca ci permetterà di diagnosticare in modo preciso i pazienti affetti da osteopetrosi, di comprendere meglio le loro caratteristiche cliniche sulla base del loro specifico difetto molecolare, e anche di identificare l’approccio terapeutico più adatto che possa portare ad un sensibile miglioramento della prognosi. Inoltre, dagli studi su topi trance-/- ci aspettiamo di ottenere indicazioni su benefici ed effetti indesiderati dell’approccio farmacologico con RANKL ricombinante in pazienti con difetto in questo gene, che, almeno in linea teorica, potrebbero trarre beneficio da questo tipo di trattamento.