Studio in vivo e in vitro sulla interazione tra meccanismi infiammatori ed eccitossici e sul ruolo della proteina P38MAP Chinasi nella patogenesi della Sclerosi Laterale Amiotrofica

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è la forma più comune di malattia del motoneurone che porta ad una progressiva paralisi con esito fatale. In circa il 10% dei pazienti SLA la malattia è ereditaria (SLA familiare) e in un quinto di questi essa è causata da mutazioni del gene della superossido dismutasi 1 (SOD1). Ad oggi, le cause della malattia sono ancora sconosciute e conseguentemente non esistono terapie efficaci. Tra i fattori che contribuiscono alla patogenesi della SLA, un eccesso di attività glutamatergica (eccitossicità) e di citochine pro-infiammatorie (neuroinfiammazione) sembrano giocare un ruolo importante nella malattia . Studi recenti suggeriscono che mediatori infiammatori, in particolare TNFa e il suo pathway intracellulare che coinvolge p38MAPK , i quali sono normalmente espressi nel midollo spinale, siano espressi maggiormante durante la degenerazione dei motoneuroni nella SLA. Inoltre questi fattori possono contribuire ai processi eccitotossici alterando l’espressione e l’attività dei recettori glutamatergici AMPA nei neuroni, inclusi i motoneuroni. In questo progetto intendiamo studiare se il legame tra TNFa, p38MAPK e recettori AMPA può giocare un ruolo chiave nell’innescare la morte neuronale nella SLA, usando diversi paradigmi sperimentali (in vivo e in vitro) derivanti da topi transgenici che esprimono la SOD1 mutata, un modello che riproduce molti aspetti della malattia. Inoltre verrà testato se la modulazione a diversi livelli di questi processi, usando trattamenti farmacologici o approcci alternativi come lo spegnimento dell’espressione genica, possa avere un impatto positivo nel prevenire il danno neuronale nella SLA. Sono già disponibili diversi farmaci inibitori di TNFa, p38MAPK e recettori AMPA ma è importante stabilire se essi siano efficaci nel migliorare la progressione della patologia nei modelli animali quando usati singolarmente e in associazione.