Sviluppo di farmaci per malattie epatiche causate da deficienza di alfa1-antitripsina mediante una libreria di cellule pluripotenti indotte paziente-specifiche

Il deficit di alfa-1 antitripsina (ATD) è una malattia ereditaria caratterizzata da ridotti livelli di una proteina (alfa-1 antitripsina o AAT) prodotta dal fegato, che ha la funzione di inibire alcune proteine che agiscono come difesa dell'organismo. Se queste proteine di difesa sono però presenti in eccesso possono causare lesioni ai tessuti, in particolare ai polmoni. La malattia è dovuta a una mutazione nel gene che contiene le informazioni per produrre AAT, che quindi ne genera una forma patologica. Sebbene esistano diverse mutazioni di AAT, solo alcune danno luogo a una patologia nel fegato in cui si accumulano aggregati di AAT che causano la morte delle cellule fino a portare alla cirrosi. Al momento non è consigliata alcuna terapia per queste patologie del fegato, sono però stati proposti alcuni farmaci che attualmente sono utilizzati per altre patologie. In particolare questi farmaci funzionano aumentando la secrezione di AAT da parte delle cellule epatiche nella circolazione sanguigna, oppure inducono la degradazione delle proteine e quindi l’eliminazione dell’AAT difettosa. Poiché la patologia ha un decorso molto variabile, sarebbe necessaria un’analisi sistematica e su larga scala dei farmaci disponibili. L’obiettivo di questo progetto sarà quello di generare una libreria (cioè una raccolta completa) di cellule del fegato derivate da pazienti ATD. Il gruppo di pazienti rappresenterà quasi tutte le varianti genetiche del registro italiano della ATD, tra cui quelle che determinano le forme gravi della malattia, oltre ad alcune varianti meno gravi. Nello studio saranno coinvolti come controllo anche pazienti sani o che non evidenziano sintomi pur avendo una variante patologica di AAT. Useremo poi questa libreria di cellule per testare sistematicamente i farmaci presenti sul mercato e stabilire la loro capacità di ridurre l’accumulo di AAT nelle cellule del fegato. In questo modo identificheremo i 5 farmaci più promettenti e stabiliremo a che dosaggio debbano essere somministrati per intervenire su quasi tutte le varianti patologiche di AAT.