Sviluppo di nuove strategie per il trattamento dell’Iperossaluria Primaria di Tipo I

L'Iperossaluria primaria di Tipo I (PH1) è una malattia rara che si manifesta con la deposizione di cristalli di ossalato di calcio dapprima nei reni e nel tratto urinario, e poi in tutto il corpo. La PH1 è causata dalla deficienza dell'enzima epatico alanina:gliossilato aminotransferasi (AGT), che detossifica il gliossilato convertendolo in glicina. A tutt'oggi, le uniche due possibilità di cura per la PH1 sono la terapia con piridossina, che è efficace solo nel 10-30% dei pazienti, e il trapianto di fegato, una procedura piuttosto invasiva e problematica. Resta però ancora molto da sapere riguardo ai meccanismi della malattia e la risposta al trattamento. Nel presente progetto si propone uno studio multidisciplinare volto a correlare gli effetti delle mutazioni sull'AGT non solo con il tipo di decorso della malattia ma anche con la capacità di rispondere al trattamento con piridossina. Il raggiungimento di tale obiettivo migliorerà notevolmente la gestione dei pazienti affetti da PH1 perché faciliterà la scelta del trattamento più adeguato. In parallelo, questo progetto prevede lo sviluppo di approcci terapeutici nuovi per il trattamento della PH1, come valida alternativa al trapianto di fegato per i pazienti che non rispondono al trattamento con piridossina. Un primo approccio è basato sull'uso di "chaperones" farmacologici, molecole che "aiutano" l'AGT ad acquisire la sua conformazione corretta e possono essere considerate una "enhancement therapy". Essi sarebbero utili per quelle mutazioni che impediscono il ripiegamento della proteina. Il secondo approccio consiste nell"ingenierizzazione di nanoparticelle che legano l'AGT da somministrare ai pazienti affetti da PH1 per rifornire il fegato dell'enzima funzionale. Questa "replacement therapy" normalizzerebbe il metabolismo del gliossilato contrastando la progressione della malattia. I ricercatori coinvolti sono esperti nel campo della PH1 e nelle differenti discipline necessarie per lo sviluppo del progetto.