Sviluppo e utilizzo di approcci terapeutici per il recupero della spastina in modelli preclinici di SPG4-HSP

La paraplegia spastica ereditaria (HSP) è una malattia neurodegenerativa, attualmente priva di una cura risolutiva. Mutazioni eterozigoti nel gene SPG4 sono la causa più comune di HSP e la conseguenza è una significativa diminuzione dei livelli di spastina, una proteina fondamentale per la funzione dei motoneuroni, cioè le cellule nervose che regolano la funzione di contrazione muscolare. Approcci che mirano a ripristinare livelli normali di spastina possono essere una strategia terapeutica per HSP4. Grazie ad un precedente progetto finanziato da Fondazione Telethon, abbiamo studiato i fattori che regolano i livelli di spastina: abbiamo scoperto che bloccare la normale eliminazione cellulare di questa proteina rappresenta una strategia per aumentarne i livelli. Sono state identificate delle molecole in grado di agire su questi processi e questo progetto ha gli obiettivi di approfondire e consolidare ulteriormente i risultati, confermando l’efficacia delle molecole potenzialmente in grado di recuperare i livelli corretti di spastina. Per lo studio, utilizzeremo cellule neuronali modello derivanti da cellule di pazienti (iPSCs), con diverse mutazioni di SPG4, e modelli di moscerino della frutta di SPG4-HSP. Inoltre, per consolidare ulteriormente l’approccio e aumentare le possibilità di sviluppo, saranno ulteriormente caratterizzate le molecole candidate attraverso un’analisi degli effetti in modelli preclinici più complessi. Il raggiungimento di questi obiettivi potrebbe dimostrare che molecole in grado di ripristinare i livelli di spastina sono una potenziale valida strategia terapeutica per SPG4-HSP.