Terapia cellulare/genica delle Lecodistrofie diretta al sistema nervoso centrale

Le malattie da accumulo lisosomiale sono causate dalla mancanza di enzimi lisosomiali necessari per importanti reazioni metaboliche. La mancanza di arilsufatasi A (ARSA) e di beta-galattocerebrosidasi (GALC) nelle Leucodistrofie Metacromatica e Globoide rispettivamente, provocano una grave carenza di mielina, la sostanza necessaria per una corretta attività elettrica del sistema nervoso. Le forme più gravi si manifestano nella prima infanzia con progressivi danni cerebrali e sono rapidamente fatali. Approcci di terapia genica sono in grado di fornire una fonte permanente di enzima nei tessuti nervosi, sia somministrando direttamente dei vettori virali che veicolano il gene carente sia trapiantando cellule che producono livelli fisiologici o sovra- fisiologici di enzima funzionale. Tuttavia, nessuno di questi approcci da solo è in grado di curare queste malattie. In questo progetto vogliamo verificare l'ipotesi che un approccio combinato basato sull'iniezione intracerebrale di vettori virali terapeutici e sul trapianto di cellule staminali neurali ed ematopoietiche geneticamente corrette a produrre alti livelli di enzima mancante, disegnati per arrivare a coprire i diversi organi bersaglio della patologia, e in particolare il sistema nervoso, in una finestra temporale appropriata, possano costituire una soluzione per il trattamento delle leucodistrofie. Per fare ciò, valuteremo efficacia e sicurezza dei protocolli combinati nei modelli murini di malattia. In parallelo, dato che la progressione logica di questi approcci verso studi clinici è la valutazione degli stessi in modelli di grandi animali, valuteremo la fattibilità e la tollerabilità dell'iniezione intracrebrale di vettori terapeutici in primati non-umani, per ottenere dati importanti riguardanti la distribuzione del vettore e degli enzimi nei tessuti nervosi e la sicurezza di questo approccio. Infine, poiché una migliore conoscenza dei meccanismi alla base di queste malattie è essenziale per lo sviluppo di terapie efficaci, stabiliremo colture di cellule neurali derivate da cellule staminali pluripotenti indotte, un nuovo e promettente tipo di cellule staminali generate da cellule somatiche di pazienti affetti da leucodistrofie. Queste offriranno un'opportunità unica di ricapitolare in vitro la patologia nervosa di queste malattie, studiandone i meccanismi e valutando strategie tepeutiche