Terapia genica con cellule staminali ematopoietiche per le malattie lisosomiali: la comprensione dei meccanismi di turnover cellulare nel cervello affetto per ottimizzare l’efficacia terapeutica

Sulla base dei promettenti risultati ottenuti nella syndrome di Hurler è stato ipotizzato che il trapianto di cellule ematopoietiche (Hematopoietic Cell Transplantation, HCT-trapianto di cellule che formano il sangue) potesse alleviare i sintomi di gran parte delle malattie lisosomiali da accumulo (Lysosomal Storage Disorders, LSDs). In realtà l'HCT ha dimostrato di poter fornire un diverso beneficio in funzione della patologia di interesse, del coinvolgimento (presente o assente) del sistema nervoso centrale e della gravità del quadro neurologico al momento del trapianto. In particolare, l'HCT si è dimostrato inefficace nei pazienti con un quadro neurologico avanzato al momento del trattamento e/o nei pazienti con forme aggressive e rapidamente progressive di malattia. Nel precedente periodo di finanziamento abbiamo affrontato il problema della scarsa efficacia dell'HCT in tali forme cercando di aumentare la capacità della progenie delle cellule trapiantate di fornire l'enzima terapeutico ai tessuti affetti (incluso il sistema nervoso centrale) mediante il trasferimento genico. Sulla base dei risultati ottenuti nei modelli preclinici di malattia, abbiamo avviato una sperimentazione clinica di terapia genica per la Leucodistrofia Metacromatica e dei piani di sviluppo clinico per la Mucopolisaccaridosi di tipo I e la Leucodistrofia a Cellule Globoidi. Al contempo però anche una strategia volta a favorire l'infiltrazione del sistema nervoso centrale da parte della progenie delle cellula trapiantate potrebbe aumentare significativamente il beneficio del trapianto. Pertanto, sulla base di studi preliminari da noi condotti, il progetto proposto ambisce a studiare i meccanismi di infiltrazione del sistema nervoso centrale da parte delle cellule trapiantate e della loro progenie, allo scopo ultimo di migliorare i protocolli di trapianto attualmente in uso. Inoltre il nostro lavoro recente ha stimolato lo sviluppo di una strategia innovativa e meno invasiva, volta a trattare in modo efficace LSD con prevalente o esclusivo coinvolgimento del sistema nervoso centrale, preservando il sistema ematopoietico e altri tessuti periferici dalla tossicità legata al trattamento. Questo approccio sarà sviluppato in modelli rilevanti di LSD.