Terapia genica di malattie ereditarie della retina dovute a mutazioni in geni di grosse dimensioni

Le malattie erediarie della retina (MER) sono una frequente causa di cecità a livello mondiale per le quali non esiste ad oggi una terapia. Nella maggior parte dei casi sono dovute a mutazioni in geni espressi nei fotorecettori retinici (FR). Recentemente, insieme ad altri gruppi, abbiamo dimostrato che la terapia genica che impiega vettori adeno-associati (AAV) è sicura ed efficace in pazienti affetti da una forma ereditaria di cecità congenita causata da mutazioni in un gene espresso nell'epitelio pigmentato retinico. Questi risultati fanno ben sperare per la terapia delle MER da difetti in geni espressi nei FR. Molti di essi sono di dimensioni superiori a quelle tollerate da vettori AAV. Altri vettori comunemente usati per terapia genica come i lentivirus (LV) o gli adenovirus (Ad) possono trasferire geni più grandi di AAV ma d'altro canto infettano male i FR. L'obiettivo di questo progetto è quello di superare l'ostacolo rappresentato dal trasferimento di geni di grosse dimensioni ai FR per permettere così di sviluppare terapie per MER. Vogliamo implementare la capacità di trasporto di AAV utilizzando una strategia che si basa sulla somministrazione di 2 vettori AAV, ciascuno contenente una delle 2 metà di un gene di grosse dimensioni che si ricompone poi nella cellula ospite. Alternativamente proponiamo di testare la capacità di una collezione di LV ed Ad di infettare FR di topi e maiali. I nostri risultati preliminari mostrano che alcuni di questi vettori infettano efficientemente i FR. Una volta identificato il sistema vettoriale più efficiente nel trasferire geni di grosse dimensioni ai FR, proponiamo di testarne l'efficacia nella retina di modelli animali di MER disponibili presso il nostro Istituto. I risultati di questo progetto potrebbero permettere di ottenere terapie per comuni fome di cecità ereditarie al momento non curabili.