Tipo di cooperazione tra i geni ret e APC in famiglie affette da ipertrofia congenita dell’epitelio pigmentato della retina e carcinoma tiroideo associati a poliposi adenomatosa familiare

Il nostro gruppo studia la FAP(poliposi adenomatosa familiare), sindrome multitumorale dovuta alla mutazione germinale del gene APC, e soprattutto di 2 manifestazioni extracoliche come l’ipertrofia congenita dell’epitelio pigmentato della retina (CHRPE) (non maligna), presente nel 60-80% dei casi ed il carcinoma papillifero della tiroide (PTC) (maligna), presente nell’1-2% dei casi. Abbiamo raccolto e sottoposto ad analisi genetica 24 pazienti con PTC associato a FAP: 22 su 24 avevano la mutazione germinale di APC situata prima del codone 1220, nella stessa area del gene associata a CHRPE. La localizzazione delle mutazioni in un’area definita di APC consente di limitare l’analisi genetica e di sottoporre a screening per una patologia solo se la mutazione è nell’area specifica per essa. Nel tessuto tumorale tiroideo dei pazienti FAP è spesso presente una delle 5 varianti della forma attivata del gene ret, ret/PTC. 4 pazienti sui 5 sottoposti a tale analisi erano positivi per ret/PTC1. L’isoforma presente nel tumore sembra influenzarne il comportamento clinico/biologico: ret/PTC1 favorirebbe un comportamento “indolente”, mentre ret/PTC3, presente nei tumori tiroidei, simili a quelli in corso di FAP, analizzati in Ucraina dopo il disastro di Chernobyl, darebbe luogo ad un carcinoma più aggressivo. Per valutare tale ipotesi abbiamo già creato 2 tipi di topi transgenici che esprimono rispettivamente ret/PTC1 o ret/PTC3 nella tiroide: i primi sviluppano un tumore non invasivo, i secondi una neoplasia metastatizzante. Gli scopi del presente progetto consistono: 1)nel correlare il sito della mutazione germinale di APC con le patologie dei pazienti; 2)nel chiarire i meccanismi di cooperazione tra ret e APC che portano al PTC; 3)nel verificare se il gene APC è inattivato nel PTC; 4)nell’analisi dettagliata del gene ret/PTC nel tumore tiroideo. Ci proponiamo anche di creare topi transgenici che non esprimano APC, ma esprimano nella tiroide ret/PTC1 o ret/PTC3, rispettivamente.