Tratti omopolimerici di alanina: struttura, funzione, e ruolo nella patogenesi di patologie genetiche associate a espansione di tratti di polialanina

Diverse patologie - comprese alcune forme di displasia e di distrofia - derivano da un tipo di difetto genetico che porta all’espansione di alcune sequenze di Dna, che normalmente codificano per brevi tratti ripetitivi dell’aminoacido alanina, chiamati appunto ripetizioni di poli-alanina (o polyA). La funzione normale di polyA è tuttora scarsamente compresa, tuttavia è noto che se le polyA divengono troppo lunghe (espansione) si verificano difetti nelle proteine e danno cellulare. Nonostante l’assenza di evidenze conclusive, si ipotizza che le patologie da espansione di polyA dipendano proprio dal cambiamento conformazionale anomalo delle proteine. La ricerca di terapie richiede una chiara comprensione dei meccanismi con cui l’espansione di polyA porti a tali problemi. Un altro gruppo di patologie genetiche, tra cui gravi neuropatie come la corea di Huntington, è causato dall’espansione di ripetizioni di un altro aminoacido, la glutamina (polyQ). Abbiamo recentemente scoperto che l’espansione di polyQ può causare aggregazione e disfunzione proteica. Dati preliminari del nostro laboratorio indicano la possibilità che strutture simili possano mediare anche le azioni fisiologiche e patologiche dell’espansione di polyA. Con questo progetto vogliamo testare l'ipotesi che le patologie da espansione di polyA e polyQ possano condividere un meccanismo patogenetico basato sulla formazione di strutture proteiche che innescherebbero aggregazione e tossicità delle stesse proteine all’interno della cellula. Nel definire il meccanismo delle patologie da espansione di polyA, il nostro studio potrebbe aiutarci a indentificare nuove terapie per queste patologie.