Un approccio basato su evidenze sperimentali mirato a migliorare l’ipereccitabilità associata alla Syndrome di Rett  

Nel panorama dei disordini monogenici del neurosviluppo, la Sindrome di Rett si attesta ad un livello di estrema gravità. Più del 90% dei casi clinici mostra mutazioni in un singolo gene chiamato Mecp2. Ciascun endofenotipo di questa malattia rara, che colpisce una bambina su 7000 dai 7 ai 18 mesi di età, associa criticità e sofferenza, a partire dalla peculiare regressione nelle abilità appena acquisite dalle giovani pazienti: dal linguaggio alla postura, dalla socialità al pensiero. Un ulteriore peggioramento delle caratteristiche cliniche include improvvisi ed intensi accessi d’ansia e crisi epilettiche refrattarie alle terapie anticonvulsivanti. Questa sintomatologia suggerisce un quadro neurologico di scompenso tra eccitabilità glutammatergica ed inibizione nervosa, un aspetto rilevabile anche nei modelli animali della patologia. Mediante questo progetto proponiamo di indagare la possibilità di contrastare l’eccessiva eccitabilità glutammatergica di un modello murino della Sindrome di Rett. A questo proposito testeremo un farmaco di nuova concezione mirato alla diminuzione dell’attività di un fattore proteico specificamente espresso nel cervello del mammifero, che abbiamo caratterizzato negli anni quale modulatore positivo dell’eccitabilità glutammatergica. Tale fattore, chiamato neuroLSD1, è aberrantemente sovraespresso nei modelli murini della patologia generati mediante delezione del gene Mecp2. Il farmaco, che per le sue caratteristiche molecolari è utilizzabile anche nell’uomo, adotta una strategia già dimostrata efficace nella cura di altre patologie monogeniche del neurosviluppo.