Un nuovo meccanismo nella aptogenesi della malattia di Alzheimer: antagonismo funzionale fra pro-NGF, NGF e i loro recettori
- 3 Anni 2006/2009
- 273.900€ Totale Fondi
Il 95 % dei pazienti Alzheimer e’ colpita dalla forma sporadica, per la quale non si conoscono cause, ne’ meccanismi cellulari e molecolari. Per la malattia di Alzheimer (MA) esistono oggi solo cure sintomatiche. Per le rare forme genetiche di MA si conoscono i geni responsabili (in particolare i geni della proteina amiloide e delle presiniline), ma nessun chiaro meccanismo e’ stato ad oggi identificato per le forme sporadiche e si ritiene che differenti meccanismi possano portare al quadro patologico Alzheimer: placche di amiloide, grovigli neurofibrillari di tau e deficit delle cellule nervose colinergiche.
Noi abbiamo sviluppato un modello sperimentale (topi AD11) che riproduce in modo completo le principali caratteristiche della MA: deficit di cellule colinergiche, placche della proteina amiloide e grovigli neurofibrillari della proteina tau . Lo studio dei topi AD11 ci ha portato a scoprire un nuovo meccanismo molecolare che porta, nel cervello del topo, alla neurodegenerazione Alzheimer, in seguito ad un alterato equilibrio della attivita’ del fattore di crescita nervoso (NGF). Il coinvolgimento del NGF nella MA, in termini di una sua ridotta attivita’ sulle cellule colinergiche, era stato ipotizzato, ma non era chiaro se e come il deficit colinergico risultante da una ridotta attivita’ del NGF fosse responsabile dell’intero quadro patologico che caratterizza in modo univoco la MA. I nostri risultati sperimentali ci hanno portato ad ipotizzare che l’aumentata attivita’ di una forma “tossica” del NGF, che costituisce il naturale precursore della forma “benefica” dello stesso NGF, possa attivare tutta la cascata di eventi biochimici che portano al quadro neuropatologico della MA. Recenti dati clinici in letteratura confortano questa ipotesi. Lo scopo di questo progetto e’ di verificare in modo stringente la effettiva consistenza di questa nuova ipotesi, che, se dimostrata, aprirebbe nuove strade allo sviluppo di nuovi approcci terapeutici alla MA.
Pubblicazioni Scientifiche
- 2010 BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
In vitro receptor binding properties of a "painless" NGF mutein, linked to hereditary sensory autonomic neuropathy type V
- 2008 JOURNAL OF ALZHEIMERS DISEASE
Towards Non Invasive Nerve Growth Factor Therapies for Alzheimer's Disease
- 2013 CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
ProNGFNGF imbalance triggers learning and memory deficits, neurodegeneration and spontaneous epileptic-like discharges in transgenic mice
- 2006 JOURNAL OF ALZHEIMERS DISEASE
Time window in cholinomimetic ability to rescue long-term potentiation in neurodegenerating anti-nerve growth factor mice
- 2010 JOURNAL OF ALZHEIMERS DISEASE
Peripheral Neutralization of Nerve Growth Factor Induces Immunosympathectomy and Central Neurodegeneration in Transgenic Mice
- 2008 JOURNAL OF MOLECULAR BIOLOGY
Dissecting NGF interactions with TrkA and p75 receptors by structural and functional studies of an anti-NGF neutralizing antibody
- 2010 PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AME
Dissecting the involvement of tropomyosin-related kinase A and p75 neurotrophin receptor signaling in NGF deficit-induced neurodegeneration
- 2013 BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
Dissecting the role of sortilin receptor signaling in neurodegeneration induced by NGF deprivation
- 2011 NEUROBIOLOGY OF AGING
Early inflammation and immune response mRNAs in the brain of AD11 anti-NGF mice
- 2011 PLOS ONE
Taking Pain Out of NGF: A "Painless'' NGF Mutant, Linked to Hereditary Sensory Autonomic Neuropathy Type V, with Full Neurotrophic Activity
- 2010 JOURNAL OF NEUROSCIENCE
In the Adult Hippocampus, Chronic Nerve Growth Factor Deprivation Shifts GABAergic Signaling from the Hyperpolarizing to the Depolarizing Direction