UN NUOVO MODELLO SPERIMENTALE PER STUDIARE LA PATOGENESI MOLECOLARE DELLA CARDIOMIOPATIA ARITMOGENA DEL VENTRICOLO DESTRO

La cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro (ARVC) e' una malattia genetica dominante che colpisce circa un soggetto ogni 1.500 persone ed e' responsabile di un quarto delle morti improvvise di atleti dovute a cause cardiache. Nonostante finora siano stati identificati cinque geni coinvolti nella determinazione genetica dell’ARVC, non sono stati ancora chiariti gli eventi a livello molecolare che portano alla degenerazione dei cardiomiociti, con la loro conseguente sostituzione da parte di tessuto adiposo e fibroso Secondo la nostra ipotesi, sotto sforzo il tessuto miocardico della parete libera del ventricolo destro subisce uno stiramento dovuto all’incremento del volume del ventricolo. In cardiomiociti che presentano connessioni intercellulari difettose per mutazioni nella desmoplachina, placoglobina placofilina, l’ eccessivo stiramento provocherebbe un aumento del calcio intracellulare nei cardiomiociti, dovuto all’attivazione dei canali del calcio “stretch-activated”. Un analogo sovraccarico di calcio intracellulare si avrebbe in cardiomiociti con connessioni intercellulari normali, ma con recettori rianodinici alterati, quando siano sottoposti ad eccessivo stiramento meccanico (come nel corso di intensa attivita’ muscolare).. Questo progetto si propone di sviluppare un modello sperimentale per studiare la patogenesi molecolare dell’ARVC. In cardiomiociti di ratto coltivati in vitro a riposo o sottoposti a stiramento meccanico ciclico verranno iniettate piccole molecole di RNA o oligonucleotidi che permetteranno di silenziare l’espressione di geni implicati nell’ARVC. Attraverso l’uso di indicatori fluorescenti si potranno misurare i transienti di calcio in questi cardiomiociti “difettosi” allo scopo di valutare un’eventuale aumento nella concentrazione di calcio e la quantità di cellule che andranno incontro ad apoptosi. In prospettiva, su questo modello si potranno studiare agevolmente le tappe della patogenesi e l’ effetto di specifici farmaci.