Una nuova applicazione di una porfirina tetracationica capace di ridurre PrPC e inibire la replicazione di PrPSc: caratterizzazione del meccanismo d’azione e studi preclinici in modelli murini di malattie da prioni di origine genetica

Le encefalopatie da prioni sono malattie degenerative del sistema nervoso centrale per le quali non esiste una terapia efficace. Nell’uomo se ne conoscono tre forme: la malattia di Creutzfeldt-Jakob, caratterizzata soprattutto da demenza e da disturbi del sistema motorio, l’insonnia fatale familiare, caratterizzata da insonnia intrattabile, alterazioni del sistema motorio e demenza, e la malattia di Gerstmann-Sträussler-Scheinker, che si manifesta principalmente con una progressiva incapacità di coordinare i movimenti. Si tratta di malattie molto rare, che insorgono in genere in età adulta e la cui prognosi è infausta. Negli animali le forme più comuni di queste malattie sono la malattia della mucca pazza (encefalopatia spongiforme bovina) e lo scrapie delle pecore. Queste patologie sono tutte dovute al cambiamento della conformazione della proteina prionica cellulare (PrPC) in una forma alterata, denominata PrPSc. Questa forma alterata è poi in grado di indurre la conversione patologica di altra PrPC e di propagarsi nel cervello con una reazione a catena, provocando la morte dei neuroni. Queste malattie possono insorgere spontaneamente, essere acquisite tramite infezione (in questo caso la PrPSc è l’agente infettivo, detto prione) o ereditate geneticamente (a causa di mutazioni nel gene della PrPC). In caso di mutazione, la struttura di PrPC risulta alterata, e ciò favorisce la trasformazione della proteina nella forma patologica. Le strategie terapeutiche che potrebbero venire adottate sono due: ridurre i livelli totali di proteina normale PrPC nel cervello, eliminando così il substrato per la formazione di PrPSc, oppure sviluppare farmaci in grado di inibire la conversione. Nel nostro laboratorio abbiamo identificato una nuova molecola, chiamata Zn(II)-BnPyP, che possiede entrambe queste capacità. Scopo di questo progetto di ricerca sarà comprendere il meccanismo d’azione di questa nuova molecola e valutarne la capacità di prevenire o curare la malattia in modelli animali murini, al fine di ottenere un avanzamento delle conoscenze che portino a sviluppare una terapia efficace per queste patologie.