Una nuova strategia terapeutica per la sindrome del cromosoma X fragile basata su nuove molecole attivanti i recettori 5-HT7 per la serotonina

La sindrome del cromosoma X fragile è una causa genetica di disabilità intellettiva, disturbi dell’umore, epilessia e autismo. Nei pazienti affetti da questa sindrome sono state riscontrate alterazioni nella forma e nell’organizzazione delle sinapsi cerebrali, le connessioni fra cellule nervose. Un malfunzionamento delle sinapsi è stato evidenziato nei topi Fmr1 KO, un modello animale della sindrome: in particolare, la plasticità sinaptica (che consiste in modifiche permanenti nell’efficacia della trasmissione nervosa) risulta alterata nella corteccia frontale e nell’ippocampo, aree del cervello responsabili dell’apprendimento e della memoria. Abbiamo recentemente scoperto che il neurotrasmettitore serotonina è capace di ripristinare la plasticità sinaptica nell’ippocampo dei topi Fmr1 KO e abbiamo identificato il recettore denominato 5-HT7 quale responsabile di questo effetto. I recettori 5-HT7 sono stati scoperti in tempi relativamente recenti; sono disponibili diverse sostanze che bloccano selettivamente questi recettori (antagonisti), mentre alcuni possibili attivatori (agonisti) sono ancora in fase di studio. Nel presente progetto, tre laboratori di ricerca con competenze complementari effettueranno uno studio preclinico allo scopo di 1) studiare il meccanismo d’azione alla base dell’effetto mediato dai recettori 5-HT7; 2) saggiare se la somministrazione in vivo a topi Fmr1 KO di una sostanza che attiva i recettori 5-HT7 può correggere sintomi tipici della sindrome FXS (alterazioni sinaptiche, aumentata suscettibilità all’epilessia e deficit cognitivi). Saranno inoltre sintetizzati nuovi agonisti per i recettori 5-HT7 con adeguate proprietà farmacocinetiche (stabilità chimica e metabolica in vivo; capacità di raggiungere il cervello) e saranno selezionati i più adatti alla somministrazione sistemica. I nostri risultati indicheranno se agonisti selettivi per i recettori 5-HT7 possano essere considerati come nuovi farmaci per la cura della sindrome dell’X fragile.