Una terapia basata sul potenziamento della traduzione di Nav1.1 per il trattamento della sindrome di Dravet

La sindrome di Dravet (SD) è una grave encefalopatia epilettica di origine genetica, causata principalmente da mutazioni che tipicamente colpiscono e inattivano solo una delle due copie del gene SCN1A. Studiando i modelli animali della malattia, si è compreso che la quantità di canale del sodio Nav1.1 funzionale prodotto in questa condizione genetica non è sufficiente per sostenere una corretta attività neuronale. Le mutazioni colpiscono soprattutto un particolare tipo di cellule nervose, gli interneuroni inibitori GABAergici, limitandone la capacità di regolare l'attività di altri neuroni, quelli eccitatori. Questo squilibrio nell'attività neuronale si traduce in convulsioni molto gravi, che non possono essere controllate con successo da alcuna terapia, determinando una scarsa qualità della vita per i pazienti e le loro famiglie. Sono in fase di sviluppo diversi trattamenti di terapia genica che mirano a ripristinare livelli normali della proteina funzionale Nav1.1: questi approcci agiscono principalmente stimolando l'espressione del gene Scn1a a livello trascrizionale, ossia aumentando la quantità di RNA messaggeri (trascritti) che recano le informazioni per costruire una proteina copiando quelle contenute nel DNA. In questo progetto, invece, ci siamo proposti di agire più a valle, aumentando l'efficienza di lettura di questi trascritti (traduzione) per la costruzione della proteina Nav1.1, quindi senza variare l’espressione del gene. Ciò può essere ottenuto ottimizzando delle sequenze che si trovano nei trascritti e controllano l’efficienza di traduzione. Nello specifico, inseriremo mutazioni puntiformi permanenti in queste sequenze nel cervello di modelli animali della SD tramite vettori virali e valuteremo il loro effetto in termini di mortalità e convulsioni.