Uso della variante Dominante-Negativa di Stat5 come inibitore del gene p21 nelle osteocondrodisplasie: sviluppo di una strategia col fine di ristabilire lo sviluppo osseo nelle patologie scheletriche associate a mutazioni di FGFR3

Il Fattore di Crescita dei Fibroblasti (FGF) regola la proliferazione, il differenziamento e lo sviluppo di molti tessuti. Il segnale che permette al FGF di inviare messaggi alla cellula e' mediato da un recettore (FGFR) presente sulla superficie cellulare. Mutazioni autosomiche dominanti nell'FGFR di tipo 3 sono state individuate in pazienti affetti da acondroplasia (ACH) e da nanismo tanatoforo (TD): e' stata confermata la correlazione fra le mutazioni presenti sull'FGFR3 e la malattia. I meccanismi molecolari dell'ACH e TD sono: 1) L'FGFR3 mutato, risulta costitutivamente attivato. Cio' significa che continua a mandare segnali al nucleo, sede dell'informazione genetica, senza il bisogno di venire attivato dal suo fattore, cioe' il FGF. E' come se un motore fosse sempre acceso anche quando la chiave di avviamento non e' inserita. 2) In seguito all'attivazione costitutiva dell' FGFR3, alcuni geni, quali il p21 che codifica la proteina che e' universalmente riconosciuta essere un potente inibitore del ciclo cellulare, sono a loro volta attivati nel nucleo della cellula (il condrocita). Questo causa il blocco della crescita dei condrociti e, di conseguenza, il blocco dell'allungamento dell'osso. L'ipotesi di lavoro per questo progetto di ricerca si basa sulle seguenti osservazioni: A) le proteine Stat5 presentano la porzione carbossi-terminale che e' la componente responsabile dell'attivazione genica. Esistono delle varianti naturali che sono piu' corte perche' non presentano tale porzione e, pur riconoscendo le sequenze bersaglio e legandosi ad esse con maggiore tenacia, inibiscono l'attivazione del gene a cui si legano. Tali varianti sono dette dominanti-negative. B) p21 e' un bersaglio naturale di Stat5. La razionale del progetto consiste nell'introdurre la variante DN di Stat5 in condrociti ACH o TD. L'ipotesi e' che Stat5 DN riconosca il promotore di p21, si leghi ad esso e ne blocchi l'espressione permettendo alle cellule di proliferare.