Uso di piccole molecole per il recupero di sarcoglicani con difetti di ripiegamento: valutazione in vivo dell’efficacia di nuove strategie terapeutiche

Le LGMD2C-F, o sarcoglicanopatie, sono malattie genetiche rare che colpiscono i muscoli costringendo precocemente alla sedia a rotelle e per le quali al momento non esiste una terapia efficace. Sono causate da mutazioni nei geni codificanti i sarcoglicani (SG), quattro proteine che formano un complesso essenziale per la stabilità della membrana muscolare durante la contrazione. Recentemente abbiamo identificato il meccanismo responsabile della forte riduzione del complesso dei SG che si riscontra quando una mutazione causa il ripiegamento difettoso di un SG. Questa condizione è responsabile della maggioranza dei casi di sarcoglicanopatia. Con queste informazioni, abbiamo ideato nuove strategie terapeutiche e durante il Telethon exploratory grant del 2012 abbiamo dimostrato in vitro, che riducendo l'eliminazione del SG difettoso grazie all'uso di composti in grado di bloccarne la degradazione, o usando correttori del folding proteico che aiutano il suo ripiegamento, è possibile recuperare l'intero complesso. La dimostrazione di efficacia in vitro è stata successivamente confermata in cellule "patologiche", cioé derivate da un frammento di biopsia muscolare di un paziente LGMD2D. Per sviluppare una terapia per i pazienti è però necessario verificare in vivo il recupero funzionale del muscolo in seguito ai trattamenti con i composti. Poiché i modelli animali attualmente disponibili non sono adatti al nostro studio, primo obiettivo di questo progetto è la generazione e caratterizzazione di nuovi modelli di LGMD2D in topo. Per testare l'efficacia e la sicurezza dei composti avremo a disposizione anche un nuovo modello di LGMD2E e le cellule "patologiche" derivanti dai pazienti. Siamo quindi fiduciosi di riuscire a validare in vivo l'approccio terapeutico che proponiamo, compiendo un altro passo fondamentale verso l'identificazione di una cura per tutte le forme di sarcoglicanopatia provocate da un sarcoglicano che presenta difetti di ripiegamento.