Valutazione clinica sperimentale e molecolare delle tachicardia ventricolari catecolaminergiche (CPVT)

Recentemente abbiamo identificato un nuovo gene malattia, RyR2, correlato ad una forma ereditaria di morte cardiaca improvvisa giovanile, la tachicardia ventricolare polimorfa catecolaminergica (CPVT). La proteina codificata dal gene RyR2 è responsabile del controllo del calcio intracellulare e dell'accoppiamento eccitazione-contrazione nel cuore. I soggetti portatori di mutazioni del gene RyR2 manifestano aritmie anche fatali durante sforzo fisico o emozioni improvvise. La scoperta di questo gene costituisce un elemento fondamentale per la comprensione della fisiopatologia delle aritmie cardiache in quanto, per la prima volta, è stato dimostrato che un anomalo funzionamento delle proteine che controllano i livelli di calcio intracellulare, predispongono alla morte improvvisa. Lo scopo di questo progetto è di approfondire i temi emersi nel nostro recente lavoro, utilizzando una strategia ad ampio spettro, a partire dal versante clinico fino alla ricerca di base. In particolare le attività previste riguardano: 1) Creazione di un network nazionale per la raccolta dei casi di CPVT e di un data base computerizzato per l'analisi dei dati. 2) Analisi molecolare per l'identificazione delle mutazioni di hRyR2 e di nuovi geni malattia responsabili di CPVT. 3) Studi di struttura/funzione del gene RyR2 mediante espressione in vitro delle mutazioni. 4) Creazione di un modello transgenico con difetto di RyR2 per studiare i meccanismi di insorgenza delle aritmie e definire nuove strategie terapeutiche. 5)Caratterizzazione elettrofisiologica di cellule cardiache isolate e del fenitopo clinico degli animali geneticamente modificati. In sintesi questo progetto è volto a creare una struttura integrata di studio delle CPVT che si estenda dalla valutazione clinico-epidemiologica, alla valutazione in vitro per raggiungere lo scopo finale di meglio comprendere la fisiopatologia di questa malattia ed identificare nuove strategie terapeutiche e di prevenzione.