Variabilità fenotipica e aploinsufficienza genica

La sindrome di Di George è una malattia che comporta numerose malformazioni, evidenti sin dalla nascita. Questa patologia fa parte delle malattie da aploinsufficienza, in cui viene a mancare cioè una delle due copie di geni presenti nelle cellule. Nel caso specifico, si tratta della perdita di parte dei geni presenti sul cromosoma 22: in questa patologia il tipo e l’estensione dei difetti varia da individuo a individuo, anche nel caso di gemelli identici, che quindi hanno gli stessi difetti genici. Questo fatto indica l'esistenza di fattori non genetici (epigenetici) che contribuiscono alla variabilità: si tratta cioè di fattori che, senza alterare la sequenza di Dna, determinano il livello di espressione dei geni (che possono essere molto attivi oppure “silenziati”, cioè totalmente inibiti). In questo progetto, abbiamo intenzione di studiare come il prodotto del gene Tbx1, presente nella porzione del cromosoma 22 assente nei pazienti malati, possa agire come fattore epigenetico. La comprensione di questo meccanismo è importante per capire perché la perdita di una sola copia del gene Tbx1 causa una malattia con una così alta variabilità clinica. Se i fattori epigenetici sono importanti per le manifestazioni cliniche della malattia, è possibile che farmaci che agiscono modulandone l’attività (già disponibili) possano alleviare i sintomi clinici. Nell’ambito di questo studio sperimenteremo gli effetti di questi farmaci su modelli murini della malattia.