Verso la terapia genica nella Sindrome di Dravet: comprensione delle dinamiche di reversibilità della sindrome e dei meccanismi molecolari alla base della regolazione del gene Scn1a

La Sindrome di Dravet è una grave sindrome epilettica che si manifesta nel primo anno di vita con crisi tonico cloniche che evolvono durante gli anni successivi e si accompagnano a disturbi motori, comportamentali e cognitivi. È causata da difetti genetici nel gene SCN1A (è sufficiente che il difetto sia presente in una sola copia del gene per manifestare la malattia) che codifica per una componente del canale del sodio Nav1.1, una proteina indispensabile per l’attività delle cellule nervose, in particolare di quelle con un ruolo inibitorio nei circuiti del cervello, gli interneuroni GABAergici. Ad oggi, non è disponibile una cura efficace per i pazienti affetti da questa malattia. Si stanno sviluppando approcci di terapia genica innovativi basati sulla super attivazione della copia del gene sano di Scn1a, in modo da fargli produrre più proteina nel tentativo di ristabilire livelli sufficienti di inibizione nei circuiti. Tuttavia, mancano importanti informazioni sul grado di reversibilità della sindrome dopo il ripristino del livello fisiologico di Nav1.1. Inoltre, i meccanismi molecolari che regolano l'espressione del gene Scn1a sono poco conosciuti. Sfrutteremo un nuovo modello di topo della Sindrome di Dravet, da noi recentemente sviluppato, per studiare il grado di reversibilità della patologia dopo il ripristino dei livelli fisiologici di Nav1.1, quando i sintomi sono già presenti. Inoltre, eseguiremo studi con tecnologie d’avanguardia sul promotore del gene per chiarire le interazioni e i fattori che regolano l’espressione del gene Scn1a negli interneuroni. Questo studio permetterà di raccogliere osservazioni sulla reversibilità della sindrome e chiarire sia la finestra temporale utile per l'erogazione della terapia sia la il numero minimo di cellule neuronali da correggere per avere un miglioramento dei sintomi. Inoltre, definiremo nuovi modulatori dell’espressione del gene Scn1a che potrebbero diventare bersaglio di nuove terapie.