Xeroderma pigementosum e ataxia telangiectasia: una connessione molecolare tra riparazione e checkpoint da danno al DNA

Durantela vita le cellule subiscono diversi danni al loro genoma, causati da agenti ambientali e dal normale metabolismo cellulare. Esistono meccanismi di sorveglianza (checkpoints) che controllano l’integrità del genoma, riconoscono le lesioni ed attivano processi cellulari e sistemi di riparazione, tentando di limitare i danni e riparare le lesioni sul DNA. Il Nucleotide Excision Repair (NER) corregge danni che distorcono la struttura del DNA, quali quelli indotti da raggi UV. Alterazioni in questi controlli hanno effetti drammatici sulla cellula. Un esempio è l’ataxia telangiectasia (AT), una malattia genetica caratterizzata da atassia cerebellare, difetti immunitari e predisposizione a sviluppo di tumori, che è causata da mutazioni in una delle protein chinasi principali del checkpoint. Inoltre alterazioni nel NER sono la causa dello xeroderma pigmentoso (XP) e della sindrome di Cockayne (CS). XP è un disturbo genetico definito da ipersensibilità alla luce solare, elevata incidenza di tumori cutanei e complicazioni neurologiche. Anche CS è una malattia genetica ed i pazienti sono fotosensibili e mostrano nanismo e ritardo mentale. Utilizzando lievito, come modello, abbiamo identificato interazioni fisiche e funzionali tra proteine di NER e di checkpoint ed abbiamo trovato varianti in fattori di NER, incapaci di attivare il checkpoint dopo irraggiamento con UV. Diversi risultati suggeriscono che le proteine riparative siano responsabili dell’individuazione delle lesioni e della funzione dei checkpoint, che sovraintendono alla stabilità del genoma. Utilizzando approcci genetici, definiremo i dettagli delle interazioni fisiche e funzionali tra riparazione e controllo del ciclo cellulare; queste osservazioni saranno poi estese alle cellule umane, caratterizzando i difetti molecolari di cellule di pazienti XP, CS e AT. Questo lavoro approfondirà la nostra conoscenza riguardo le basi molecolari di sindromi genetiche come XP e CS e le possibili sovrapposizioni con AT.