ZErareBRAL: indagine in vivo nel modello ZEbrafish del ruolo chiave della disfunzione del Golgi nel meccanismo patogenetico di una nuova classe di malformazioni cereBRALi rare

Pazienti affetti da malattie rare del neurosviluppo con microcefalia, disabilità intellettiva ed epilessia incurabile subiscono spesso un calvario diagnostico infruttuoso e non dispongono di cure. Il sequenziamento e la consulenza genetica migliorano la diagnosi, mitigando il senso di invisibilità nei pazienti. Tuttavia, la scarsa comprensione delle cause genetiche individuate lascia un divario tra identificazione e cura della malattia. Nell’ambito di un programma internazionale per pazienti senza diagnosi, il nostro gruppo ha recentemente identificato una nuova malattia con microcefalia ed epilessia causata da mutazioni nel gene ARF3, che alterano integrità e attività di un minuscolo organello cellulare, il Golgi, cruciale per il neurosviluppo. L’impiego di embrioni di pesce zebra ha evidenziato profili patologici del Golgi specificamente associati ai difetti cerebrali, predittivi dell’esito della malattia e utili per screening e diagnosi. Si propone in questo progetto di utilizzare tecnologie avanzate di microscopia e sequenziamento nei pesci trasparenti, che consentono l'indagine dell'intero cervello dal vivo, per studiare i meccanismi attraverso cui la disfunzione del Golgi influisce sulla proliferazione e il destino delle cellule staminali neurali. I risultati saranno utili per valutare farmaci off-label esistenti. Il progetto identificherà inoltre bersagli distintivi e stabilirà saggi per misurare la suscettibilità all’epilessia paziente-specifica, con il potenziale di suscitare interesse per lo sviluppo di terapie e screening farmacologici su larga scala. I risultati avranno un vasto impatto, considerando che la disfunzione del Golgi sta emergendo come segno precoce di neurodegenerazione, microcefalia causata dal virus Zika e come potenziale bersaglio in nuovi protocolli terapeutici anti-cancro.