Fondazione Telethon e la terapia genica: un po’ di storia

È nei primi anni Settanta che, con la nascita dell’ingegneria genetica, si pongono le basi concettuali della terapia genica: la possibilità di utilizzare i virus per trasferire la versione corretta di un gene difettoso in cellule umane e ottenere la sintesi della proteina mancante. Tra i primi virus sfruttati come vettori ci sono i retrovirus: loro caratteristica peculiare è quella di integrarsi stabilmente nel DNA della cellula ospite.

Le promesse sono grandi, ma realizzarla non è semplice: ci vorranno vent’anni per il primo test nell’uomo. La Fondazione Telethon ha creduto fin da subito nelle potenzialità della terapia genica, investendovi risorse umane ed economiche fin dai primi anni di attività.

Nello stesso anno in cui va in onda la prima maratona televisiva Telethon, negli Stati Uniti una bambina con la rara immunodeficienza ADA-SCID riceve i propri linfociti T corretti con un vettore retrovirale: è il primo intervento al mondo di terapia genica nell’uomo.

Un risultato a cui hanno contribuito anche un gruppo di ricercatori italiani pionieri della terapia genica, guidati da Claudio Bordignon all’Istituto scientifico San Raffaele di Milano: nel 1992 proprio questo gruppo eseguirà i primi trattamenti del genere in Europa.

Fondazione Telethon decide di investire su questa tecnologia così promettente: fonda, insieme all’Ospedale San Raffaele di Milano, l’Istituto San Raffaele-Telethon per la terapia genica (SR-Tiget) e ne affida la direzione a Claudio Bordignon.

Parallelamente, negli Stati Uniti, lo scienziato italiano Luigi Naldini dimostra che il virus HIV, noto da poco più di una decina d’anni come responsabile dell’AIDS, può essere sfruttato come vettore per la terapia genica.

A Gerusalemme, una bambina palestinese con ADA-SCID è la prima al mondo a essere trattata con il protocollo di terapia genica messo a punto dai ricercatori dell’SR-Tiget: rispetto ai primi tentativi degli anni Novanta, che non erano riusciti a ottenere una correzione completa del difetto, questa volta a essere corrette con il vettore retrovirale sono le cellule staminali ematopoietiche, le madri di tutti gli elementi nel sangue.

I risultati positivi la terapia genica ottenuti nel caso della bambina palestinese e di un’altra bambina colombiana meritano le pagine di Science: primi firmatari sono Maria Grazia Roncarolo, succeduta a Claudio Bordignon nella direzione dell’SR-Tiget, e Alessandro Aiuti, medico e ricercatore che ha contribuito a mettere a punto il nuovo protocollo.

È la prima volta al mondo e a poco a poco da tutto il mondo vengono coinvolti in questo pionieristico studio.

Luigi Naldini, che nel frattempo è tornato in Italia ed è diventato co-direttore dell’SR-Tiget, dimostra insieme a una giovane ricercatrice, Alessandra Biffi, che i vettori derivati da HIV (detti lentivirali) sono in grado di correggere nel modello animale il difetto genetico responsabile di una grave malattia neurodegenerativa, la leucodistrofia metacromatica (MLD).

Questi risultati sono il primo passo verso l’applicazione nell’uomo di questa strategia terapeutica.

All’SR-Tiget, i ricercatori dimostrano che la terapia genica con vettori lentivirali è efficace anche per la sindrome di Wiskott-Aldrich (WAS), una grave immunodeficienza di origine genetica. Eugenio Montini ottiene dati molto importanti riguardo alla sicurezza di questi vettori, sebbene derivino da un virus temuto come HIV. All’Università di Modena il gruppo di Michele De Luca, finanziato da Telethon, effettua il primo trattamento di terapia genica in un paziente affetto da epidermolisi bollosa, una grave malattia genetica della pelle.

Uno studio americano, a cui prendono parte anche i ricercatori dell’Istituto Telethon di Napoli (Tigem), descrive su Lancet per la prima volta l’efficacia della terapia genica per una rara forma di cecità ereditaria, l’amaurosi congenita di Leber.

I vettori utilizzati sono in questo caso quelli AAV, derivati da piccoli virus non patogeni. Tra i primi a ricevere il trattamento due fratelli italiani, Tommaso e Josalinda.

Sul prestigioso New England Journal of MedicineAlessandro Aiuti e gli altri ricercatori dell’SR-Tiget certificano che la terapia genica per l’ADA-SCID è efficace e affidabile anche a lungo termine*.

Per la prima volta in Francia la terapia genica con vettori lentivirali viene sperimentata nell’uomo, in pazienti con adrenoleucodistrofia, grave malattia genetica del sistema nervoso resa celebre dal film “L’olio di Lorenzo”.

*Dati disponibili fino a 8 anni dopo il trattamento.

Prende il via la sperimentazione con i vettori derivati da HIV su pazienti con leucodistrofia metacromatica e sindrome di Wiskott Aldrich.

Fondazione Telethon e San Raffaele firmano un accordo importante con GlaxoSmithKline: la terapia genica per l’ADA-SCID verrà resa disponibile ai pazienti per i quali il trapianto da donatore compatibile non è possibile e, una volta dimostrate efficaci e sicure, anche le terapie per altre sei malattie genetiche rare.

A luglio, a 15 anni dal primo lavoro di Naldini, i ricercatori dell’SR-Tiget pubblicano su Science due lavori in cui dimostrano che sui primi sei pazienti affetti da MLD e WAS la terapia genica con vettori lentivirali è sicura e efficace. La notizia ha risonanza in tutto il mondo, sia tra la comunità scientifica che sui media generalisti.

La terapia genica per l’ADA-SCID viene approvata in Europa: è la prima volta al mondo per una terapia genica ex vivo e la prima a riceverla dopo l’approvazione è Schana, una bambina di origine siriana che vive in Germania.

Approvata negli USA la terapia genica per l’amaurosi congenita di Leber, che l’anno dopo arriverà anche in Europa e in Italia. Nello stesso anno è la volta anche delle prime terapie geniche destinate alla cura dei tumori: le CAR-T, che consentono di “istruire” il sistema immunitario a distruggere le cellule tumorali, in particolare di alcune forme di tumori del sangue.

Giuliana Ferrari e il suo team pubblicano i primi positivi risultati della terapia genica per la beta-talassemia, una grave anemia ereditaria.

Nello stesso anno viene approvata negli USA la prima terapia genica per l’atrofia muscolare spinale (SMA), che sfrutta vettori di tipo AAV: un anno dopo arriverà anche in Europa.

Anche la terapia genica per la MLD, nata grazie a oltre quindici anni di ricerca dell’SR-Tiget, viene approvata in Europa, con il nome commerciale di Libmeldy: a produrlo Orchard Therapeutics, azienda anglo-americana subentrata a GSK nel 2018.

Pubblicati sul New England Journal of Medicine i primi positivi risultati dello sviluppo clinico della terapia genica messa a punto dall’SR-Tiget per la mucopolisaccaridosi di tipo 1, una rara malattia metabolica in cui sostanze tossiche si accumulano in diversi organi. Autori principali dello studio sono Maria Ester Bernardo e Bernhard Gentner.

Pubblicati i primi positivi risultati della terapia genica basata su vettori AAV messa a punto dal Tigem per un’altra forma di mucopolisaccaridosi, quella di tipo 6, grazie al lavoro dei gruppi guidati da Alberto Auricchio e Nicola Brunetti-Pierri. Parallelamente, Fondazione Telethon lancia l’allarme per il rischio di ritiro dal mercato, per motivi di sostenibilità economica, di Strimvelis. È urgente trovare modelli alternativi di sviluppo per continuare a garantire terapie salvavita destinate a pochissimi pazienti e, proprio per questo, scarsamente remunerative.

Per la prima volta al mondo un’organizzazione non profit si assume la responsabilità della produzione e distribuzione di un farmaco per una malattia rara, la terapia genica per l’immunodeficienza ADA-SCID. Dopo il parere positivo dell’EMA, la Commissione europea approva il trasferimento dell’autorizzazione all’immissione in commercio dall’azienda Orchard Therapeutics alla Fondazione.