Atassia spinocerebellare: una nuova idea per spegnere il gene responsabile

In occasione della Giornata mondiale raccontiamo il progetto di Angelo Lombardo dell’SR-Tiget per spegnere il gene responsabile della rara malattia genetica.

Spegnere la copia alterata del gene ATXN2, responsabile dell’atassia spinocerebellare di tipo 2 (SCA2). È l’obiettivo del progetto di ricerca di Angelo Lombardo, dell’Istituto San Raffaele Telethon per la terapia genica di Milano, finanziato da Fondazione Telethon nell’ambito dell’iniziativa Seed Grant 2020. Ne parliamo in occasione della Giornata mondiale delle atassie, che si è celebrata lo scorso 25 settembre.

Le atassie spinocerebellari sono un sottogruppo appartenente alla più ampia categoria delle atassie, malattie neurodegenerative caratterizzate dalla perdita progressiva della coordinazione muscolare, spesso associata a cattiva coordinazione del movimento degli occhi, incontinenza, difficoltà di deglutizione e dell’articolazione delle parole.

Le atassie spinocerebellari sono forme genetiche a trasmissione autosomica dominante, per cui un individuo affetto ha il 50% di probabilità di trasmettere la malattia a ciascuno dei propri figli. L’atassia spinocerebellare di tipo 2 (SCA2) è causata da mutazioni nel gene Ataxin-2 (ATXN2).

In individui sani, ATXN2 contiene 22 ripetizioni di una determinata sequenza formata da tre specifici nucleotidi (i mattoncini che formano il Dna). Nei pazienti con la malattia, invece, una delle due copie di questo gene contiene più di 33 ripetizioni di questa piccola sequenza. «Non è chiaro quale sia il collegamento tra questa espansione e il quadro clinico della malattia» spiega Lombardo. «L’ipotesi più accreditata è che la proteina sintetizzata a partire dall’informazione contenuta nella copia del gene con la ripetizione espansa risulti tossica per i neuroni».

Il progetto proposto da Angelo Lombardo sulla SCA2 riguarda una tecnologia della quale il suo laboratorio si occupa da tempo. Si tratta di una tecnologia per lo spegnimento specifico di geni basata sul cosiddetto silenziamento epigenetico. Sì: sono due parole difficili, ma basta fare un piccolo passo indietro per capire di che cosa si tratta.

Partiamo dall’epigenetica: è un insieme di meccanismi che regola lo stato di espressione dei geni - cioè il fatto che siano accesi o spenti - senza intervenire sulla sequenza stessa del Dna. Per esempio, può trattarsi dell’aggiunta di particolari gruppi chimici alla molecola di Dna, tale da renderla più o meno accessibile al macchinario cellulare che dà il via al processo che porterà alla sintesi di proteine.

Per silenziamento epigenetico si intende quindi la possibilità di spegnere l’espressione di un gene bersaglio intervenendo proprio su meccanismi epigenetici. «In pratica, la tecnologia che abbiamo sviluppato è una sorta di interruttore molecolare che impedisce la lettura del gene bersaglio e dunque la sua conversione finale in proteina» chiarisce Lombardo.

Questa strategia potrebbe essere vantaggiosa anche rispetto a quello che è attualmente considerato uno degli approcci più promettenti contro l’atassia spinocerebellare di tipo 2, basato sugli oligonucleotidi antisenso (brevissimi filamenti di Dna i Rna terapeutici) e ancora in sperimentazione preclinica. Mentre l'approccio terapeutico basato sul silenziamento epigenetico permetterebbe la somministrazione una volta nella vita, per gli oligonucleotidi antisenso sarebbero necessarie somministrazione periodiche.

Certo, la strada da percorrere prima di verificare queste ipotesi è ancora molto lunga e sono molti gli ostacoli da superare, a partire dalla possibilità di veicolare con facilità questo tipo di trattamento nel sistema nervoso centrale. «Molti laboratori ci stanno lavorando. D’altra parte, è un momento d’oro per questo tipo di tecnologie e di studi: speriamo ci siano avanzamenti in questo senso in tempi relativamente brevi».