I primi risultati del progetto del ricercatore Telethon Francesco Cecconi suggeriscono una forte componente mitocondriale per questa malattia neuromuscolare ultrarara.
Esistono tante vie che possono portare un ricercatore a occuparsi di una malattia genetica rara. Spesso il punto di partenza è lo studio di una proteina, di cui si scopre una nuova funzione associata appunto a una malattia. Nel caso dell’interesse per il deficit di adenilsuccinato liasi del biochimico Francesco Cecconi, oggi professore ordinario all’Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma, invece, le cose sono andate diversamente.
«Sono stato contattato dalla mamma di una ragazza romana con la malattia, alla quale il pediatra della figlia aveva raccontato il mio lavoro sulle malattie metaboliche» ricorda Cecconi. «Forte di una formazione scientifica, questa mamma era convinta che la ricerca nel campo del deficit di ADSL fosse incompleta e via via che approfondivo la questione me ne sono convinto anche io. Così, con il mio gruppo ci siamo messi al lavoro, anche grazie a vari fondi tra i quali quello fondamentale ricevuto da Fondazione Telethon nel 2021». I risultati che stanno arrivando potrebbero cambiare radicalmente il modo in cui, finora, è stato considerato il deficit di ADSL.
Si tratta di una malattia neuromuscolare caratterizzata da uno spettro di sintomi variabili e di gravità differente. La forma più grave è fatale già nelle prime settimane di vita, mentre le altre due forme (severa e lieve) si manifestano con deficit cognitivi e motori e con sintomi tipici dello spettro autistico più o meno severi. A causarla sono mutazioni del gene ADSL, codificante per un enzima con varie funzioni, tra le quali la sintesi di molecole che la cellula utilizza per costruire DNA e RNA.
«Poiché la carenza di questo enzima provoca l’accumulo di sostanze tossiche nelle cellule, si è sempre pensato che fosse questa la causa dei sintomi e che si trattasse quindi di una malattia metabolica "classica". Alcune anomalie, però, ci facevano pensare che potesse esserci altro» racconta Cecconi. «Per esempio, il fatto che i livelli di sostanze tossiche accumulati non correlano con la gravità dei sintomi». Così, il ricercatore e il suo gruppo sono tornati a esplorare le funzioni dell’enzima ADSL e le conseguenze a livello molecolare della sua carenza, anche grazie alla messa a punto di nuovi modelli cellulari e animali della malattia.
«Abbiamo scoperto che, oltre a provocare l’accumulo di sostanze tossiche, il deficit di adenilsuccinato liasi comporta difetti molto rilevanti del funzionamento del metabolismo dei mitocondri, gli organelli che rappresentano le centrali energetiche delle cellule. Questo ci ha fatto ipotizzare che si tratti di una malattia mitocondriale». Un cambio di prospettiva importante, che – in futuro – potrebbe avere ricadute significative anche sul fronte terapeutico. «Nei nostri modelli abbiamo osservato la carenza di una molecola importante per il metabolismo dei mitocondri: somministrando questa molecola ai modelli carenti, abbiamo riscontrato un miglioramento delle loro caratteristiche: un primo passo per lo studio di nuove strategie terapeutiche».
Intanto, oltre al lavoro al bancone di laboratorio, Cecconi e colleghi portano avanti un grande lavoro di costruzione di relazioni. «Anche grazie al finanziamento Telethon e lavorando in stretto contatto con il clinico Andrea Bartuli, responsabile dell’Unità operativa di malattie genetiche rare e genetica medica dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma, abbiamo costituito un network internazionale di ricercatori che si occupano di deficit di ADSL e di famiglie di pazienti. Un’unione delle forze dalla quale ci aspettiamo grandi risultati».
