Ricercatori dell’Istituto di neuroscienze del Consiglio nazionale delle ricerche (Cnr-In) guidati da Claudia Lodovichi hanno descritto un nuovo meccanismo associato all’insorgenza di patologie dello sviluppo del cervello.
Lo studio*, finanziato da Fondazione Telethon e pubblicato su PNAS-Proceedings of the National Academy of Sciences, rivela un nuovo meccanismo molecolare alla base dell’alterato sviluppo delle cellule nervose nei primi mesi di vita e suggerisce nuovi bersagli farmacologici per ripristinare il normale processo di formazione delle cellule nervose, alterato per esempio nell’autismo.
Uno dei fattori chiave dell’attività cerebrale è la comunicazione fra due tipologie complementari di neuroni, quelli eccitatori e quelli inibitori. Tra i neuroni inibitori, molto importanti sono quelli GABAergici, che utilizzano cioè come neurotrasmettitore il GABA, l’acido gamma-ammino-butirrico: sono numerose le patologie dello sviluppo che dipendono da alterazioni della formazione o della funzione dei neuroni inibitori.
«Nonostante la maggior parte dei neuroni inibitori venga generata durante la vita embrionale, il processo continua in parte anche dopo la nascita lungo le pareti dei ventricoli laterali del cervello - spiega Lodovichi. Da qui i precursori dei neuroni, i neuroblasti, migrano verso il bulbo olfattivo, l’area cerebrale deputata all’elaborazione delle percezioni olfattive, e verso molte altre aree corticali e sottocorticali, come la corteccia prefrontale, importante per le funzioni cognitive, sociali e di esecuzione. Nella maggior parte dei mammiferi questo processo permane per tutta la vita, mentre nell’uomo si concentra nei primi mesi. Dal momento che i neuroni inibitori generati dopo la nascita hanno già dimostrato di giocare un ruolo fondamentale per il normale sviluppo del cervello, siamo andati a indagare se effettivamente alterazioni nella migrazione o nello sviluppo di questi neuroni potessero contribuire all’insorgenza di deficit cognitivi».
Per farlo il gruppo di Lodovichi ha studiato nel modello murino gli effetti della mutazione di OPHN1, un gene noto per essere associato nell’uomo a disabilità intellettiva, sulla maturazione delle cellule nervose nei primi mesi di vita. Grazie a una sofisticata tecnica chiamata “real-time imaging a due fotoni”, i ricercatori hanno potuto valutare in tempo reale l’impatto della mutazione di OPHN1 sulla migrazione dei neuroni inibitori generati in epoca post-natale. Per esempio, nel caso di specifici deficit neuronali è già stata osservata sia una minore velocità di migrazione, sia un’alterazione nella direzionalità: in particolare, la velocità risulta significativamente ridotta a causa di alterate risposte al GABA, che ha un ruolo sulla regolazione della migrazione dei neuroblasti.
«Gli effetti del GABA sulla migrazione sono opposti nei neuroni di controllo e in quelli mutati e dipendono dalla concentrazione dello ione cloruro (Cl-) all’interno della cellula – spiega Lodovichi. Bloccando farmacologicamente i canali che regolano l’ingresso di Cl-, siamo riusciti a ripristinarne il normale processo di migrazione e maturazione. Finora molti studi hanno dimostrato che l’alta concentrazione di Cl- intracellulare, associata ad altri fattori, è coinvolta nell’insorgenza di patologie quali le sindromi di Down e Rett e alcune forme di epilessia. Per la prima volta il nostro studio dimostra che anche il difetto opposto, ovvero una bassa concentrazione di Cl- con conseguente maturazione precoce dei neuroni, possa portare allo sviluppo di disabilità intellettiva».
«Nonostante la complessità della disabilità intellettiva e di patologie come l’autismo, questi studi di ricerca di base sono fondamentali per conoscere i meccanismi neuronali alla loro base e per identificare i bersagli verso i quali indirizzare terapie efficaci».
Lo studio, oltre che da Fondazione Telethon, è stato supportato anche dalla Fondazione Armenise-Harvard e dal progetto NANOMAX del Ministero dell’istruzione, università e della ricerca – Consiglio nazionale delle ricerche, ed è stato condotto in collaborazione con l’Istituto di nanoscienze del Cnr e il laboratorio National Enterprise for nanoScience and nanoTechnology-Scuola Normale Superiore di Pisa, il Dipartimento di scienze biomediche dell’Università di Padova, l’Istituto veneto di medicina molecolare di Padova, l’Istituto italiano di tecnologia di Genova e l’Istituto Irccs- Università Vita e Salute San Raffaele di Milano.
*A. Maset, L. Gallac, S. Francia, O. Cozzolino, P. Capasso, R. C. Goisisc, G. Losic, A. Lombardo, G.M. Ratto, C. Lodovichi, “Altered Cl− homeostasis hinders forebrain GABAergic interneuron migration in a mouse model of intellectual disability”. Proceedings of the National Academy of Sciences (2021), 118(2) e2016034118. DOI: 10.1073/pnas.2016034118
