Le neuropatie di Charcot-Marie-Tooth sono le malattie neuromuscolari ereditarie più diffuse nell’uomo, in cui causano debolezza muscolare, atrofia e perdita della sensibilità agli arti. Anche a causa della loro varietà (si associano a oltre 80 geni malattia a cui corrispondono diversi sintomi e decorsi) le neuropatie CMT sono ancora oggi orfane di una terapia efficace.
Uno studio* finanziato da Fondazione Telethon e appena pubblicato su EMBO Molecular Medicine dimostra come un farmaco in commercio negli USA per controllare i livelli di colesterolo (il Niaspan) inibisca l’eccessiva produzione di mielina, la guaina che riveste i nervi, in topi affetti da alcuni tipi di neuropatie CMT: le neuropatie ipermielinizzanti. Benché limitata per ora al modello animale, la scoperta, fatta dai ricercatori dell’Unità di Neuropatie Ereditarie Umane diretta da Alessandra Bolino dell’IRCCS Ospedale San Raffaele – una delle 18 strutture d’eccellenza del Gruppo Ospedaliero San Donato – è molto promettente. Il fatto che il farmaco sia già in commercio negli Stati Uniti infatti promette di semplificare e accelerare il passaggio dagli studi in laboratorio ai primi trial sull’uomo. La speranza? Mettere a punto la prima terapia capace di migliorare la vita di chi è affetto da queste malattie.
Il lavoro appena pubblicato è frutto di un’attività di ricerca trasversale e multidisciplinare portata avanti dagli scienziati del San Raffaele nel corso di oltre un decennio. Innanzitutto c’è l’interesse di Alessandra Bolino per una delle neuropatie CMT più aggressive, quella legata al gene MTMR2, scoperto dalla stessa Bolino quando lavorava a Oxford nei primi anni 2000. «Al tempo il genoma umano non era stato ancora sequenziato e il gene MTMR2 era solo il quinto gene che si scopriva essere legato a queste terribili malattie. Oggi, dopo appena una quindicina di anni, i geni mutati nelle neuropatie CMT sono diventati quasi 90», spiega Alessandra Bolino. «Una parte di questi geni se mutati danno origine a neuropatie ipermielinizzanti, ovvero associate a un’eccessiva produzione di mielina». Tra loro ci sono le due trattate nello studio pubblicato su EMBO: la neuropatia causata da MTMR2, la più aggressiva, e un’altra, dai sintomi più lievi ma anche la più frequente (che va sotto l’acronimo di HNPP).
L’idea di usare un farmaco che abbassa il colesterolo nei modelli animali di queste malattie nasce dalla sinergia con un altro gruppo di ricerca dell’Ospedale San Raffaele, quello coordinato da Carla Taveggia, che nel 2011 ha scoperto il meccanismo con cui una proteina, in acronimo TACE, riduce la produzione di mielina da parte delle cellule di Schwann, le cellule che hanno il compito di formare la guaina mielinica intorno ai nervi. Questa riduzione è proprio ciò che si vorrebbe ottenere nelle neuropatie CMT ipermielinizzanti. Ed è qui che entra in gioco il farmaco anti-colesterolo Niaspan. Spiega a proposito Alessandra Bolino: «Si sapeva già che il farmaco stimola l’attività della proteina TACE. Abbiamo semplicemente messo insieme i pezzi del puzzle, ottenendo ottenendo in modo indiretto che le cellule di Schwann riducessero la produzione di mielina. I risultati ottenuti confermano la correttezza della nostra intuizione».
Quello sfruttato dal farmaco è un meccanismo molecolare così fondamentale che i ricercatori pensano possa funzionare in tutte le neuropatie CMT con ipermielinizzazione, non solo le due considerate nello studio. La speranza è di avere altre conferme di questo effetto sui modelli animali e procedere, dopo i necessari test preclinici, ai primi studi sull’uomo.
Come ricorda Stefano Previtali, medico ricercatore tra gli autori dello studio: «Sono risultati ancora preliminari e bisogna avere la pazienza di raccogliere altre conferme. Allo stesso tempo però vanno guardati con grande speranza».
Lo studio è stato possibile grazie ai finanziamenti della Fondazione Telethon-Italia, dell’Associazione Francese contro le Miopatie (AFM) e dall’ERA-Net for Research Programmes on Rare Diseases.
*Bolino A. et al, "Niacin-mediated Tace activation ameliorates CMT neuropathies with focal hypermyelination". EMBO Molecular Medicine, 31 ottobre 2016
