Caratterizzazione della funzione biologica di PINK1, un nuovo gene responsabile della malattia di Parkinson, e correlazioni genotipo-fenotipo

La malattia di Parkinson (MP) e' una frequente malattie neurodegenerative, con una prevalenza superiore al 2% oltre i 60 anni. La maggior parte dei casi sono sporadici, ma alcuni pazienti hanno storia familiare positiva. Il meccanismo patogenetico che porta alla degenerazione dei neuroni dopaminergici della sostanza nera non e' ancora ben conosciuto, tuttavia recenti evidenze indicano lalterazione della funzione mitocondriale come un evento precoce ed rilevante nella patogenesi della MP. Questo progetto rappresenta la prosecuzione di un precedente progetto finanziato da Telethon, che ha portato allidentificazione di un nuovo gene responsabile di una forma di MP autosomica recessiva ad esordio precoce (PARK6). Il gene, denominato PINK1, codifica per una protein kinasi mitocondriale, ma i substrati di tale enzima e le vie metaboliche in cui e' coinvolto sono ancora sconosciuti. Studi preliminari in vitro dimostrano che le mutazioni di PINK1 determinano una alterazione dellattivita' mitocondriale ed una maggiore suscettibilita' delle cellule allo stress ossidativo. Il presente progetto ha come obiettivi: 1) la caratterizzazione della funzione fisiologica di PINK1, lidentificazione dei suoi substrati e delle vie metaboliche regolate da PINK1; 2) la caratterizzazione funzionale delle mutazioni identificate; 3) la messa a punto di un protocollo per lidentificazione di mutazioni nel gene PINK1 e correlazioni genotipo-fenotipo; 4) lo studio del ruolo delle mutazioni di PINK1 in eterozigosi come fattore di suscettibilita' a sviluppare la MP. PINK1 rappresenta il primo gene mitocondriale direttamente coinvolto nella patogenesi della MP. La caratterizzazione della proteina PINK1 e dei suoi substrati e' fondamentale per comprendere i meccanismi alla base delle alterazioni mitocondriali presenti nella MP. Nuovi approcci neuroprotettivi mirati a ristabilire una corretta funzione mitocondriale e a ridurre lo stress ossidativo rappresentano promettenti strategie terapeutiche.