Componenti genetiche e biochimiche che modulano il rischio emorragico nella deficienza di fattore VII della coagulazione

Mentre malattie emorragiche quali l'emofilia A e B, legate al cromosoma X, sono conosciute e studiate da molto tempo, le patologie autosomiche rare corrispondenti, quali la deficienza di fattore VII (FVII), hanno ricevuto minor attenzione dalla comunità scientifica e dall'industria farmaceutica. Con il presente progetto ci proponiamo di definire le basi molecolari della deficienza di FVII, e i fattori capaci di migliorare o peggiorare il quadro emorragico, in un numero elevato di pazienti (>100). Tale numerosità, di assoluto rilievo per una patologia rara, è ottenuta anche grazie al registro internazionale della deficienza di FVII, una iniziativa a prevalente carattere epidemiologico e clinico, alla cui fondazione il proponente ha partecipato. La deficienza completa di FVII è, da esperimenti in modelli animali e dal quadro delle mutazioni attualmente disponibile, incompatibile con la vita. E' quindi essenziale definire in questi pazienti i livelli residui di FVII e le loro relazioni con la sintomatologia emorragica. Ci proponiamo di identificare non solo le mutazioni causative del difetto ma anche di ricercare i fattori genetici e biochimici capaci di modificare la modesta attività procoagulante del FVII difettivo, così favorendo o prevenendo gli episodi emorragici. I fattori modificatori verranno cercati nell'ambito della via coagulativa, nei numerosi geni e fattori che interagiscono positivamente o negativamente con il FVII, quali inibitori fisiologici specifici, cofattori proteici e lipidi, essenziali per la funzione catalitica. La presenza di pazienti con le stesse mutazioni nel gene del FVII permetterà di evidenziare il ruolo di fattori modificatori. Le informazioni ottenute nel progetto costituiranno base per un approccio preventivo e terapeutico orientato dalle caratteristiche individuali dei pazienti.