Fattori genetici e locali regolano il ruolo dell’ATP quale trasmettitore del dolore in un modello di emicrania

La cefalea dell’emicrania è intensa, persistente per ore o giorni e solo in parte controllata da farmaci. Nostro obiettivo è scoprire come bloccare tali segnali dolorosi all’origine, cioé nei neuroni del ganglio trigeminale che, durante un attacco di emicrania, sono attivati da sostanze chimiche locali e diventano ipersensibili a molti stimoli. Mentre l’ipersensibilità è fondamentale per scatenare e perpetuare il dolore, i suoi meccanismi molecolari e la sua origine sono poco noti e saranno esaminati nella nostra proposta con modelli in vivo e in vitro. Il nostro studio nasce dal precedente progetto Telethon che ci ha permesso di mettere a punto colture di cellule trigeminali gangliari per studiare le proteine di membrana potenziate da quei segnali chimici che stimolano la cefalea emicranica. Abbiamo dimostrato come un bersaglio comune di ipersensibilità sia il recettore P2X3 (attivato dall’ATP) dei neuroni trigeminali e che altri recettori per ATP su cellule gliali contribuscano a regolarne l’attività. Nel nostro progetto ci concentreremo sui processi responsabili dell’ipersensibilità di tali recettori per identificare i meccanismi associati allo stadio iniziale del dolore emicranico, alla sua crescita e persistenza. Poiché abbiamo costituito una colonia di topi transgenici esprimenti il gene umano dell’emicrania, avremo anche l’opportunità di studiare come neuroni trigeminali di tali animali siano ipersensibili a stimoli dolorosi. Ipotizziamo che l’ipersensibilità del recettore P2X3 possa essere regolata dall’attività delle cellule gliali che avvolgono i neuroni trigeminali, e che implichi un aumento di funzione e numero di recettori di membrana per la persistenza del dolore. Dopo avere identificato questi diversi meccanismi, proponiamo di silenziarli con farmaci chimici o biotecnologici in un modello di dolore trigeminale in vivo. I risultati di questo lavoro potranno essere impiegati per progettare nuove forme di trattamento della cefalea grave.