Identificazione e caratterizzazione funzionale di mutazioni nei geni COL6 in pazienti con Distrofia Muscolare Congenita di Ullrich e Miopatia di Bethlem mirati al reclutamento di pazienti eleggibili per un trial clinico con ciclosporina A

L’obiettivo del progetto è quello di caratterizzare dal punto di visto genetico e funzionale 35 pazienti affetti da distrofia muscolare congenita di Ullrich (UCMD) o da miopatia di Bethlem (BM), al fine di renderli eleggibili per un trial clinico. UCMD e BM sono disordini genetici con ereditarietà autosomica recessiva/dominante caratterizzati da un coinvolgimento muscolare severo e dovuti a mutazioni nei geni COL6 che codificano per le catene alfa del collagene VI. La identificazione di mutazioni nei pazienti UCMD/BM è difficile, complessa e costosa e ciò ha molto limitato la capacità diagnostica per tali patologie. Uno studio collaborativo recente del nostro gruppo ha evidenziato il ruolo cruciale di una disfunzione mitocondriale che determina aumento della apoptosi nelle cellule di pazienti UCMD/BM, dimostrando anche che entrambi i difetti vengono normalizzati dal trattamento con ciclosporina A (CsA) o con suoi derivati non immunosoppressivi. Questo risultato ha aperto possibilità concrete per una terapia farmacologica dei pazienti UCMD/BM. Un trial pilota su cinque pazienti UCMD/BM ha fornito risultati molto incoraggianti. Al fine di procedere con un trial clinico più esteso è però obbligatoria la definizione molecolare e genetica della mutazione in un ampio numero di pazienti. I nostri obiettivi sono quindi: i) ricercare tutte le mutazioni nei geni COL6 in pazienti UCMD/BM considerati clinicamente eleggibili per un trial clinico; ii) confermare l’effetto patogenetico della mutazione sulle cellule e sui tessuti dei pazienti stessi. Il risultato atteso dal progetto è quello di rendere disponibile un ampio numero di pazienti UCMD/BM completamente caratterizzati dal punto di vista genetico-molecolare, oltre che clinico, e quindi reclutabili per futuri trial terapeutici.