Illuminare la biologia del recettore GPR101: analisi della sua regolazione trascrizionale e validazione di nuovi ligandi

L'acrogigantismo legato all'X (X-LAG) è una forma estremamente rara e grave di gigantismo. L'eccessiva crescita corporea inizia durante l'infanzia ed è causata da una eccessiva produzione di ormone della crescita da parte della ghiandola ipofisaria. Questa patologia è associata ad un difetto genetico: la duplicazione del gene GPR101. GPR101 specifica per un recettore localizzato nell’involucro esterno delle cellule. L'espressione e l'attività del recettore GPR101 è fortemente incrementata nei tumori ipofisari dei pazienti con X-LAG. Tuttavia, conosciamo ancora poco il meccanismo che controlla l’espressione di GPR101 nell’ipofisi.
Gli obiettivi di questo progetto di ricerca sono quelli di identificare a) i meccanismi molecolari che causano la marcata espressione di GPR101, e 2) inibitori specifici della sua attività. Per conseguire l'obiettivo 1, studierò sequenze di DNA denominate enhancer. Gli enhancer promuovono l'espressione genica, agendo come un "turbo". Grazie a tecniche innovative, indagherò se nei pazienti con X-LAG il gene GPR101 manifesta interazioni aberranti con enhancer attivi nell’ipofisi. Per conseguire l'obiettivo 2, testerò l'efficacia di inibitori di GPR101 che ho recentemente identificato. Condurrò questi esperimenti su cellule animali che esprimono GPR101 ad alti livelli, mimando ciò che accade nella malattia umana.
Svelare i meccanismi patologici che controllano l'espressione di GPR101 consentirà di espandere significativamente la nostra comprensione delle cause molecolari di X-LAG. L'identificazione di farmaci che bloccano un GPR101 iperattivo rappresenta il primo passo verso lo sviluppo di un trattamento specifico per X-LAG. Lo studio di tutti questi aspetti potrebbe anche giovare a pazienti affetti da altri disturbi della crescita e dell'ipofisi.